博十年 向愈行｜ALKconnect 大会解锁PMMR 四步法护航 ALK 阳性 NSCLC 患者长生存

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ALK阳性NSCLC长生存时代，临床管理目标正从疗效，拓展至疗效、治疗耐受性和生活质量的综合平衡。基于AE发生特点开展主动、规范的PMMR管理，有助于支持患者持续治疗，充分兑现长期疗效。

2026 年 ALKconnect 学术大会于希腊雅典顺利召开，会议聚焦 ALK 阳性非小细胞肺癌（NSCLC）前沿诊疗进展。随着 ALK 阳性 NSCLC 迈入长生存时代，如何在最大化长期疗效的同时，及早识别并规范管理不良反应，尽量减少其对治疗持续性和生活质量的影响，已成为长期治疗中的重要临床课题。值此契机，医学界肿瘤频道特邀虞晓林教授，彭静教授结合CROWN研究7年随访安全性数据与本次大会安全性管理专题报告，围绕洛拉替尼长期治疗的不良反应特征以及规范化PMMR全程管理策略展开解读。

洛拉替尼长期疗效对治疗管理提出新要求，安全管理需要主动前置

CROWN 研究是奠定洛拉替尼一线治疗地位的注册研究，CROWN 研究7 年随访数据 [1] 证实，洛拉替尼组中位 PFS 仍未达到，7年PFS率达55%（克唑替尼组仅 3%），疾病进展或死亡风险降低 81%（HR=0.19）；7年无颅内进展率达92%，颅内进展风险降低 94%（HR=0.06），治疗满2年未进展的患者，未来 5 年继续无进展的概率高达79%。这一突破性生存获益数据推动 ALK 阳性晚期 NSCLC 患者的临床治愈从学术愿景逐步走向可及的临床现实。

CROWN 研究7年随访数据证实洛拉替尼组中位 PFS 仍未达到

随着靶向药物疗效不断突破，长生存时代下的安全性管理的重要性进一步凸显。CROWN研究 7 年随访安全性数据[1]提示，洛拉替尼整体不良事件特征与 5 年随访保持一致，未发现新增安全性信号。此外，TRAE 所致永久停药率为 5%，且TRAE 相关永久停药事件均发生在治疗最初 26 个月内，随后，WCLC 2026公布的CROWN研究 7 年随访事后分析 [2] 证实，5类治疗相关不良事件（TRAE）大多为 1/2 级，且主要发生于治疗前 2 年，此后发生率趋于平稳。数据提示，洛拉替尼长期安全性特征总体保持一致，同时临床应尤其重视治疗早期的AE识别和管理。需要强调的是，早期聚集并不意味着后续无需监测，耐受性评估仍应贯穿整个治疗过程。数据显示，TRAE 所致剂量减少累积发生率为 26%，引发剂量减少的最常见 TRAE 依次为水肿（7%）、高甘油三酯血症（4%）、认知影响（3%）、情绪影响（3%）与周围神经病变（3%）。针对这些可能影响治疗持续性的AE开展早期识别和规范干预，是长期管理的重要环节。

其中高脂血症作为常见的不良反应之一。探索性 Cox 分析提示，高胆固醇血症与更长 PFS 相关（HR=0.50；P=0.011），而其余 AE 未观察到类似相关性，提示其有潜力作为靶向药效学的标志物。76% 患者接受针对高脂血症的药物治疗，其中瑞舒伐他汀占 56%；高胆固醇血症、高甘油三酯血症仅分别造成 2%、4% 患者减量，仅 1 例患者因高脂血症终止治疗。

尽管洛拉替尼组患者治疗暴露时间显著更长，但其心血管相关 TRAE 发生率低于克唑替尼组（13% vs 18%），且 68% 的心血管 TRAE 为 1 级，提示血脂升高并未转化为心血管不良事件风险的显著增加。在CNS AE方面，86%的患者为 1/2 级，66% 的 CNS AE得到改善，其中 34%的 CNS在未经干预的情况下得到改善。对于疑似CNS AE，临床应结合症状表现、既往脑转移和脑部治疗史、合并用药及其他可能原因进行鉴别，并依据严重程度和功能影响规范处理。

洛拉替尼规范剂量调整，为长期治疗提供管理空间

剂量调整是AE主动管理的方法之一，那么，当患者因耐受性原因需要规范调整洛拉替尼剂量时，能否继续维持持久的全身和颅内疾病控制？CROWN研究7年随访数据 [1, 2] 证实，洛拉替尼组中位治疗持续时间达62.6个月，仍有44%的患者持续接受治疗。对于需每日持续口服的晚期实体瘤靶向药物，该数据在实体瘤领域实属罕见。此外，在持续接受治疗的患者中，65% 仍维持 100 mg 标准剂量，24%、11% 分别采用 75 mg 与 50 mg 的调整剂量。这意味着，长期治疗过程中，部分患者需要根据耐受性进行规范的剂量调整，并可在调整后继续接受治疗。剂量调整不是追求更低剂量治疗，而是在控制AE的同时支持治疗持续。此外，34%的患者在治疗期间降低剂量，减量1次与减量2次的患者各占17%，中位减量时间为25周。在以治疗26周为界的分析中，前26周内接受剂量下调与未接受剂量下调的患者中，均观察到持久的PFS及颅内疾病控制；不同实际剂量水平下的长期疗效总体保持一致，该结果为发生AE时，按照获批说明书进行规范剂量调整提供了数据参考。值得提醒的是，洛拉替尼不可以掰片或通过延长给药间隔替代标准减量，以免造成剂量不准确或者药物暴露波动。

CROWN研究7年随访数据证实，治疗26周内减量的患者与未减量患者相比，中位PFS与至颅内进展时间均未达到

认识洛拉替尼AE发生时序，让安全管理更主动

在 ALKconnect 学术大会上，基于 CROWN 研究安全性数据进一步阐释了洛拉替尼治疗ALK阳性晚期NSCLC的不良反应发生时序特征，为临床主动管理药物毒性提供了重要依据。

整体来看，洛拉替尼绝大多数治疗相关不良事件集中发生于治疗启动后 4 个月以内，提示该药不良反应具有显著的早期聚集发生的特点，临床需重点关注用药初期的安全性监测，而非被动等待患者出现主观主诉后再行干预。

从不同类型不良事件的中位发生时间来看，各类不良反应的出现存在明确时间梯度，其中血脂代谢异常（高胆固醇血症）发生最早，中位发生时间仅约 0.5 个月；其次为情绪相关异常，中位发生时间约 1.2 个月；水肿中位发生时间约 1.4 个月；而中枢神经系统毒性与周围神经毒性相对滞后，其中认知异常中位发生时间约 3.1 个月，周围神经病变中位发生时间约 3.4 个月，言语异常中位发生时间约 3.7 个月。

不同AE的持续时间同样存在差异，但体重增加可呈持续性表现，因此，临床既要重视早期发生的代谢和神经系统相关AE，也要持续评估可能影响长期生活质量和治疗依从性的问题。依据上述时间特征，可为临床随访方案制定与患者健康教育提供明确参考，可提前规划血脂复查、情绪状态评估、言语及肢体感觉监测等随访节点，避免被动等待患者主诉症状。

洛拉替尼治疗相关不良事件的发生及持续时间特征

PMMR四步法开启洛拉替尼不良反应管理新路径

随着越来越多靶向药物应用于临床，若每一款新药都建立一套独立的不良反应处置体系，临床信息的学习、记忆与追踪将负担沉重。因此，构建一可跨药物迁移的通用管理框架，能够帮助临床医生统一逻辑、快速落地不同靶向药的毒性管理。

PMMR 包括准备（Prepare）、监测（Monitor）、管理（Manage）、再评估（Reassess）四个相互衔接的环节。该框架强调，在依据AE管理类型、严重程度、实验室结果及说明书进行规范评估的基础上，同时关注AE 是否造成了功能损伤，以及对患者和照护者的实际影响 [3] 。

“准备”始于治疗启动前。临床应完成基线评估，并向患者及照护者说明常见不良反应的表现、发生可能性及大致时间特点，帮助患者形成合理预期，建立及时报告症状的意识；同时，应帮助患者正确认识剂量管理。明确剂量中断、剂量下调是部分不良反应的规范管理措施，并不等同于治疗失败。CROWN 研究证实，洛拉替尼早期剂量下调并不会影响全身以及颅内疗效，打消患者的顾虑；还要告知患者，出现影响日常功能，或对本人及照护者造成明显困扰的症状，应及时联系主管医师，由医疗团队评估是否需要对症治疗、暂时中断或调整剂量，不应自行停药或改变给药方式。对于CNS相关不良反应，照护者对患者认知、情绪、言语和行为变化的观察，也可为早期识别提供重要补充。

“监测”贯穿基线评估与治疗随访全程。不同不良反应具有不同的发生时间和持续特点，临床可结合其时序特征，提高相应治疗阶段的关注度；但即使早期未出现明显异常，后续监测仍不应中断。监测既要关注血脂等客观实验室指标，也要主动询问症状及功能变化。客观实验室指标方面，基线及后续随访周期内应定期完善血脂全套、肝肾功能、血常规等检验项目。主观症状评估则是监测的核心环节，每次随访需重点落实两个关键问题：一是患者是否出现相关不良反应，二是该不良反应是否造成功能损害，或对患者及照护者带来明显困扰。通过客观指标与患者体验相结合，可为后续管理提供更完整的依据。

“管理”应综合AE类型、严重程度、功能影响及患者体验作出判断。CTCAE分级、实验室结果和说明书要求是规范管理的基础；患者及照护者感受到的实际困扰，则可帮助临床进一步了解AE对生活质量的影响。对于轻度、无明显困扰的不良反应，优先采取缓解策略，包括生活方式调整和/或对症药物干预，维持原有治疗剂量继续用药；对于中度至重度、或主观困扰突出的不良反应，则在基础缓解策略之上，按临床实际依次选择对症药物、短暂剂量中断、剂量下调。CNS相关症状还需进行鉴别诊断，排除颅内病灶、既往放疗、合并用药及其他疾病因素。确认与洛拉替尼相关后，应依据AE分级和功能影响规范处理，而不宜仅凭患者主观感受或单一量表作出决策。

“再评估”是完成AE管理闭环的重要一步。不良反应经过干预后，仍需持续评估症状是否改善、功能是否恢复、实验室指标是否得到控制，以及患者能否继续耐受治疗。Geoffery Liu教授提出，所有患者每次随访均需完成治疗耐受性再评估；对发生不良反应并剂量中断的患者，每2周复评一次，直至症状得到改善；对剂量下调的患者，至少每月复评一次，直至毒性状态趋于稳定；当毒性完全可控后，可逐步拉长随访的时间间隔。复评过程同步评估全身病灶、颅内病灶等肿瘤疗效指标，综合权衡疗效与安全性，不盲目执着于原始标准给药剂量。

ASCO 动态指南更新：推荐洛拉替尼作为 ALK 阳性晚期 NSCLC 一线优选药物

目前，洛拉替尼已获国内外权威指南推荐用于 ALK 阳性晚期 NSCLC 患者的一线治疗。相较于《IV 期非小细胞肺癌伴驱动基因改变的治疗：ASCO 动态指南（2026.3.0 版）》 [4] ，新版 ASCO 动态指南（2026.3.3 版）[5]将洛拉替尼列为一线优选治疗药物，阿来替尼或布格替尼可作为替代选择，尤其适用于身体虚弱的老年患者，以及合并心脏或中枢神经系统合并症的患者。ASCO 更新这一推荐，背后的理由就藏在 CROWN 研究 7 年随访数据之中。

第一，洛拉替尼具有持久的CNS控制：7 年随访显示，洛拉替尼组中位至颅内进展时间仍未达到（克唑替尼组 16.4 个月，HR=0.06），7 年无颅内进展率高达 92%，基线无脑转移患者 7 年脑转移预防概率可达 96%，且治疗 30 个月后几乎不再出现新增颅内进展事件。这体现洛拉替尼能够实现强效、持久的颅内保护，不仅可以控制已存在的脑部病灶，更能在一线阶段有效预防脑转移。

第二，洛拉替尼具备优异的长期疗效，可形成稳定的疗效平台期。7年随访结果显示，洛拉替尼中位 PFS 始终未达到，7 年PFS率55%（远超克唑替尼3%）。尤为关键的是，治疗24个月内未发生PFS事件的患者，至第7年仍维持无进展的概率为79%。这意味着洛拉替尼可显著降低远期疾病进展风险，为患者带来持久、稳定的长生存获益。

第三，即使减量仍可维持稳定获益。7 年事后分析提示，治疗早期下调剂量的患者，PFS、至颅内进展时间与维持原剂量的患者无显著差异，各剂量水平疗效稳定。临床可依据患者耐受情况灵活调整剂量，在保障疗效的同时改善安全性。

第四，各亚组获益均保持一致：无论基线有无脑转移、亚洲或非亚洲人群，以及年龄<65岁或≥65岁，洛拉替尼组PFS获益一致，基线无脑转移患者7年PFS率56%，基线合并脑转移患者 7 年 PFS 率仍可达 53%。这意味着洛拉替尼的获益不局限于特定人群，适用范围更广，也是 ASCO 考量推荐的重要依据。

小结

CROWN 研究 7 年随访证实洛拉替尼一线治疗可带来持久生存获益，其不良反应集中在治疗早期，远期无毒性持续累积，TRAE 相关永久停药仅发生于前 26 个月。循证数据支持规范减量不减效；结合 ALK Connect 大会提出的 PMMR 四步法并依托不良反应时序特征开展主动、分层、闭环的安全管理，能够有效降低治疗中断风险，保障患者持续用药，最大化长生存获益。

专家简介

虞晓林 教授

• 成都京东方医院，肿瘤科
  

• 主任医师、教授，肿瘤科主任

• 华人肿瘤放射治疗协助组四川省分会常委

• 成都高新医学会第二届肿瘤放射治疗专委会副主委

• 成都市抗癌协会肿瘤治疗、肿瘤靶向与免疫治疗专委会常委

• 成都市抗癌协会肿瘤新药与前沿技术应用、放疗与免疫治疗专委会常委

• 成都高新医学会肿瘤学专委会、成都市医师协会肿瘤专委会常委

• 四川省医学传播学会肿瘤营养与免疫、消化道肿瘤分会常委

• 四川省国际医学交流促进会肿瘤免疫、腹部肿瘤分会常委

• 研究方向：肺癌等实体瘤的放射治疗与免疫治疗，肿瘤支持治疗与不良反应管理

• 代表性成果与荣誉：四川省肿瘤学会肿瘤支持治疗与不良反应管理专委会常委，长期从事肿瘤放疗与综合治疗临床实践

专家简介

彭 静 教授

• 株洲市中心医院，心胸外科，副主任医师
  

• 湖南省医学会胸心血管外科专业委员会青年委员

• 湖南省抗癌协会食管癌专业委员会委员

• 湖南省健康管理学会肿瘤免疫与靶向治疗管理专业委员会委员

• 湖南省国际医学交流促进会胸部微创外科专业委员会委员

• 株洲市心胸血管外科专业委员会委员

• 研究方向：胸部肿瘤（肺癌、食管癌）的外科手术与靶向、免疫综合治疗，心脏外科与先天性心脏病、恶性胸腔积液的外科诊疗

• 表性成果与荣誉：硕士毕业于中山大学附属孙逸仙纪念医院，曾于广州医科大学附属第一医院进修胸部肿瘤外科治疗，近 5 年发表 SCI 论文 2 篇、国内核心期刊论文 2 篇，长期开展胸腔镜微创手术，专注胸部肿瘤规范化综合治疗

参考文献：

[1] Shaw AT, et al. Lorlatinib versus crizotinib as first-line treatment for advanced ALK-positive non-small-cell lung cancer: 7-year update from the phase III CROWN study. Ann Oncol. 2026;37(9):1242-1252.

[2] Liu G, et al. Long-Term Safety of Lorlatinib After 7 Years in CROWN: Kinetics, Management, and Correlations With Efficacy. WCLC. 2026. Abstract MO12.03.

[3] Liu G, et al. A pragmatic guide for management of adverse events associated with lorlatinib. Lung Cancer. 2024;191:107535.

[4] Reuss JE, et al. Therapy for Stage IV Non-Small Cell Lung Cancer Without Driver Alterations: ASCO Living Guideline, 2026.3.0. J Clin Oncol. 2026;44(7):e56-e88.

[5] Wheatley Price P, et al. Therapy for stage IV non-small cell lung cancer with driver alterations: ASCO living guideline, version 2026.3. 3[J]. Journal of Clinical Oncology, 2026: 10.1200/JCO-26-01958.

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