上海
子宫颈癌位列全球女性第四大高发恶性肿瘤，其中子宫颈鳞状细胞癌（CSCC）为最主要病理亚型。对于晚期以及复发性宫颈鳞癌，铂类药物化疗是临床标准治疗方案，但铂耐药的发生严重限制了治疗效果，也是导致患者预后不良的核心因素。现阶段，宫颈鳞癌铂耐药背后的分子机制尚不完全清楚，发掘介导耐药的关键靶点，对破解化疗抵抗、提升患者生存获益有着重要现实意义。
近日，中国科学技术大学附属第一医院刘瀚元、周颖团队在Oncogene期刊在线发表题为Circular RNA MCM3 recruits USP49 to stabilize PTBP1 and promote cisplatin resistance in cervical squamous cell carcinoma的研究论文，揭示了环形RNA circMCM3充当蛋白分子支架并招募去泛素化酶USP49，介导多嘧啶序列结合蛋白1（PTBP1）的去泛素化与蛋白稳定，继而PTBP1进一步结合并提升细胞周期蛋白D1（CCND1）mRNA的稳定性，加速细胞周期运转、减轻DNA损伤，最终诱导宫颈鳞癌产生顺铂耐药的分子机制。
研究团队首先对比铂敏感、铂耐药子宫颈鳞癌患者肿瘤组织的环形RNA高通量测序数据，鉴定出源自MCM3基因1314号外显子的 circMCM3（hsa_circ_0076742）在铂耐药组织中显著上调。临床相关性分析显示，circMCM3高表达与患者较短的无进展生存期和总生存期显著相关，提示circMCM3可能作为潜在的不良预后标志物。病人来源类器官（PDOs）模型也证实circMCM3高表达呈现显著顺铂耐药表型。在细胞和动物模型层面，circMCM3过表达可显著增强CSCC细胞对顺铂的耐受性，表现为细胞活力和增殖能力增加、凋亡及DNA损伤水平降低；反之敲低circMCM3能够抑制CSCC细胞增殖、促进凋亡与DNA损伤。动物实验进一步证实，敲低circMCM3联合顺铂给药，可以有效抑制肿瘤生长并升高DNA损伤水平，进一步证实circMCM3是促进CSCC铂耐药的关键分子。
机制上，研究者发现circMCM3不通过miRNA海绵机制发挥作用。通过进一步的RNA pulldown-MS联合数据库辅助的结合位点验证实验证实PTBP1的363-437aa与circMCM3的45-96nt位点相互作用。相互调控关系验证、半衰期检测、泛素化水平检测等实验证实，circMCM3可招募去泛素化酶USP49介导 PTBP1蛋白去泛素化，阻止PTBP1被蛋白酶体降解。进一步的转录组测序及RIP等实验发现PTBP1可结合CCND1 mRNA并增强其稳定性，最终上调CCND1蛋白表达，并推动CSCC细胞G1/S期细胞周期转换，最终促进铂耐药。挽救实验证明，敲低 PTBP1或CCND1，可显著逆转circMCM3过表达的促铂耐药效应。
此项工作清晰地阐明了circMCM3招募去泛素化酶USP49，介导 PTBP1去泛素化，进而稳定CCND1 mRNA，加速G1/S期细胞周期转换，最终驱动子宫颈鳞癌铂耐药的新机制。为子宫颈鳞癌铂耐药的临床治疗提供潜在的靶向治疗新策略。
中国科学技术大学附属第一医院妇产科朱晨辰博士为该研究的第一作者，中国科学技术大学附属第一医院妇产科刘瀚元、周颖为共同通讯作者。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41388-026-03988-2
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