浙江
2026年10月12日，瑞典卡罗林斯卡医学院/温州医科大学曹义海院士、山东大学陈玉国团队在《Signal Transduction and Targeted Therapy》发表了题为《COVID-19 triggers pulmonary tumor outgrowth through hypoxia- and inflammation-induced VEGF-dependent angiogenesis》的研究。肺部结节在成年人群中常见，其中一部分是休眠癌灶，缺乏血管生成开关时可能长期不生长，新冠感染能否改变这一状态仍不清楚。他们用SARS-CoV-2感染K18-hACE2小鼠，建立Lewis肺癌静脉和皮下模型，结合新冠死者肺组织尸检，检测缺氧、炎症、VEGF/VEGFR2表达、血管生成和抗VEGF抗体干预效果。
研究团队在感染SARS-CoV-2的小鼠肺组织里观察到，肺颜色变暗，肺重量增加，H&E切片显示细胞成分增多和肺泡直径缩小，肺泡腔内出现血浆外渗。CD31阳性微血管密度比未感染对照增加9倍以上，2000 kDa和70 kDa葡聚糖示踪显示血管灌注和通透性升高。F4/80阳性巨噬细胞、desmin阳性纤维化成分、CD80阳性M1样和CD206阳性M2样巨噬细胞增多，CD3、CD4和CD8 T细胞减少，CA9和HIF-1α升高，Vegf mRNA增加约180倍，循环VEGF增加3倍以上，VEGFR2升高约50倍。
在静脉注射LLC细胞后，未感染小鼠仅28%形成可见肺肿瘤，感染组100%成瘤，肿瘤数量和平均大小增加。感染肺和肿瘤中CD31阳性微血管增多，CD31与Ki67双阳性增殖内皮细胞出现，EpCAM与Ki67双阳性肿瘤细胞增加，显示肿瘤细胞增殖活跃。高表达VEGF的LLC细胞在每只小鼠1×10^4细胞时即可100%成瘤，对照低VEGF组仅25%成瘤，皮下和静脉模型的肿瘤生长加快，CD31阳性血管面积增加。抗VEGF中和抗体Suvemictug/BD0801治疗减少肺表面肿瘤结节，降低肿瘤和肺微血管密度，抑制CD31/Ki67双阳性内皮增殖，皮下模型得到一致结果。
人尸检显示，21例重症COVID-19死者肺重量高于15例非COVID-19对照，肺泡直径减小，CD31阳性微血管面积增加约100倍，血管形态紊乱并相互连接。肺组织CA9和HIF-1α升高，VEGF和VEGFR2表达升高，VEGFR1降低，髓系细胞和中性粒细胞浸润增加，CD3、CD4和CD8 T细胞减少，desmin和αSMA纤维化成分增多。在感染SARS-CoV-2的荷瘤小鼠中，抗VEGF治疗减少肿瘤形成和生长，许多肿瘤停留在微小病灶状态，肺和肿瘤微血管密度下降，CA9和HIF-1α降低，T细胞数量部分恢复，巨噬细胞和纤维化标志物减少。研究团队提出缺氧和炎症诱导的VEGF-血管生成轴是新冠触发肺休眠肿瘤生长的重要机制，抗VEGF干预可能减轻新冠相关肺病理并抑制肿瘤生长。
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