浙江
2026年10月13日，中国医学科学院血液病医院程涛院士、程辉、韦俊团队在《Cell Stem Cell》发表题为“Single-cell CRISPR screen maps epigenetic regulators of lineage specification and malignancies in human HSPCs”的研究，构建可扩展单细胞CRISPR平台，在primary human CD34+ HSPCs中靶向335个表观调控因子，获得331,612个单细胞转录组。
研究团队把335个表观调控因子对应的1,005条sgRNA导入脐带血CD34+ HSPCs，用电转Cas9完成编辑，再让细胞进入多向分化，最终回收172,382个单扰动细胞，覆盖HSC/MPP、中性粒、单核、树突、巨核红系、嗜碱肥大和嗜酸等状态。经过同基因sgRNA一致性和下游效应过滤，322个基因进入后续分析，每个扰动平均影响约160个下游基因，对照仅约3个，平台能稳定读出调控效应。他们用Monocle 2和RNA velocity重建从HSC/MPP向各谱系分支的轨迹，HOPX和AVP在根部呈较高未剪接/剪接比，分支点也有各自基因表达特征。把322个敲除基因和2,519个响应基因建成调控网络后，基因被归入9个扰动簇PC0-PC8，下游基因归入12个共调控程序GP0-GP11，PC0抑制GP0和GP7，PC4/PC6呈相反作用，PC1与PC5在单核程序GP5上相互拮抗。
在长期重建方面，SMYD3敲除后，人HSPC在初代和二次移植中的hCD45+嵌合率升高，骨髓CD34+比例未受损，CFC和二次集落形成能力增强，供体骨髓RNA-seq富集长期植入相关通路。KMT5B属于PC2，敲除后体外CD14+单核持续增加，MS-5共培养和移植后骨髓中单核比例也偏向升高，H4K20me2在HSC相关程序增强、单核相关程序减弱，MEF2C和RHOH位点染色质更开放且表达上升。TRIM24属于PC0，敲除后CD15+粒细胞持续增加，共培养中同样可见，H3K27ac增益富集在粒细胞分化相关区域，PC0对中性粒程序GP7的抑制与这一表型一致。
红系和巨核方向，SETD7敲除提高CD235a+红系产出，体内骨髓hCD235a+比例上升；NSD3敲除提高CD41a+巨核和血小板产出，H3K36me2相关通路发生改变，IKZF1位点染色质可及性增加。把功能图谱与髓系白血病GWAS、单细胞疾病相关性评分和DepMap整合后，PRDM10被提名为AML候选依赖，PRDM10扰动抑制MOLM13、NOMO1等AML细胞生长，诱导凋亡和细胞周期阻滞，并降低MOLM13移植小鼠的白血病干细胞频率。研究团队也指出，PRDM10在正常HSC/HSPC中的效应尚未直接比较，治疗选择性需要后续评估；该工作提供了可扩展平台和公开图谱，用于解析人原代造血干祖细胞的表观调控与疾病依赖。
READING
BioPeers
特别声明：以上内容(如有图片或视频亦包括在内)为自媒体平台“网易号”用户上传并发布，本平台仅提供信息存储服务。
Notice: The content above (including the pictures and videos if any) is uploaded and posted by a user of NetEase Hao, which is a social media platform and only provides information storage services.
