阿尔茨海默病新药突破大脑递送难题：皮下注射RNAi药物后，脑脊液tau蛋白降低73%

本文旨在传递生命科学和医疗健康产业最新讯息，不是治疗方案和投资建议。

过去二十多年，阿尔茨海默病的新药研发大多聚焦于β-淀粉样蛋白（Aβ）靶点。但这条路线一直争议不断：关键奠基研究因造假撤稿、相关抗体药物只能部分缓解病情，还伴随脑水肿等严重副作用。

这驱使研究者将目光更多转向另一个靶点：会在神经元内部异常聚集、缠结，直接损伤神经细胞的 tau 蛋白（微管相关蛋白 tau）。与 Aβ 斑块相比，tau 缠结在脑内的扩散范围更能反映患者认知衰退的程度。

令行业振奋的是，今年 7 月，首个以降低 tau 蛋白为目标的鞘内注射基因沉默药物 diranersen 在 2 期试验中展示了延缓认知衰退的效果。

当地时间 10 月 14 日，美国上市药企 Arrowhead Pharmaceuticals（下文简称 Arrowhead）的新数据再次带来了希望：其在研小干扰 RNA（siRNA）药物 ARO-MAPT 的 1/2a 期临床试验显示，仅需几针皮下注射，该药就能使大脑中编码 tau 蛋白的基因持久沉默。

最后一针注射 90 天后，受试者脑脊液中的 tau 蛋白平均比基线低 73%，个体最高降幅达 85%，未出现严重不良事件。消息公布当天，Arrowhead 股价盘前一度上涨超过 8%。

此前，基因沉默药物要作用于大脑，大多只能通过腰椎穿刺把药物注入脑脊液。Arrowhead 表示，这是首次在人体中证实，RNA 干扰（RNAi）药物可经皮下注射越过血脑屏障，并在脑内实现深度而持久的基因沉默。

尽管此次试验以面向健康群体的安全性评估为主，药物距离获批上市还有很久，但它不仅为更可及的阿尔茨海默病疗法开发带来了希望，也为一项诺奖技术打开了全新应用空间。

困在肝脏里的诺奖技术

RNA 干扰是细胞中天然存在的基因调控机制：一段与目标信使 RNA 序列互补的双链小 RNA 进入细胞后，会引导细胞内的蛋白复合体找到并切断对应的信使 RNA，使致病蛋白无法合成。发现这一机制的安德鲁·法尔（Andrew Fire）和克雷格·梅洛（Craig Mello）曾获得 2006 年诺贝尔生理学或医学奖。

此后十余年，基于这一原理的 siRNA 药物逐步从实验室走向临床。其中，美国药企 Alnylam Pharmaceuticals（下文简称 Alnylam）在 2018 年获批首款 RNAi 药物 patisiran（商品名 Onpattro），总计已有 6 款 RNAi 药物获批上市，2025 年仅自营产品净收入就接近 30 亿美元。

不过，siRNA 进入血液后容易降解，也很难自行穿过细胞膜，必须依赖递送系统。目前最成熟的方案是在 siRNA 上连接 N- 乙酰半乳糖胺（GalNAc）。

肝细胞表面密集分布着识别这种糖分子的受体，皮下注射后可高效摄取药物，效果维持数月；加之许多与代谢、心血管相关的致病蛋白都由肝脏合成，已上市 RNAi 药物的作用部位几乎都在肝脏。

Arrowhead 的首款获批药物 plozasiran（商品名 REDEMPLO）也针对肝脏，通过沉默特定基因降低甘油三酯水平，2025 年 11 月获 FDA 批准用于家族性乳糜微粒血症。

但要把 RNAi 作用于大脑，难度会陡然上升。血脑屏障会阻挡血液中绝大多数外来分子进入脑组织。为解决这一问题，现行较为通用的临床方案是鞘内注射，即通过腰椎穿刺绕开毛细血管的阻拦，直接把药物送入包裹脑和脊髓的脑脊液。

例如，Alnylam 针对淀粉样前体蛋白的 siRNA 鞘内注射药物 mivelsiran 已经进入 2 期临床。

但这种方法的局限很明显。腰椎穿刺属于必须由专业人士完成的侵入性操作；药物在运送中存在浓度梯度，海马体等深部脑结构接收的药量有限，疗效因此受到影响。对于全球约 3,200 万人、需要长期用药的阿尔茨海默病患者来说，这种给药方式让 RNAi 疗法很难得到大规模推广。

借道转铁蛋白受体

Arrowhead 早年以纳米医药研究为主，2011 年，罗氏（Roche）退出 RNAi 领域后，公司接手相关资产并正式转型。

但其早期静脉递送载体在灵长类毒理试验中出现了问题，最高剂量导致动物死亡，这让 Arrowhead 不得不终止相关项目，转而聚焦皮下注射与肝外组织递送，并在此基础上逐步发展出 TRiM 平台。该平台最早用于肝脏，此后扩展到肺、骨骼肌和脂肪组织。

作为此次开发 ARO-MAPT 的突破口，TRiM 采用模块化设计，给 siRNA 装上不同的靶向配体，就能把药物送往不同组织。

图 | TRiM 将药物拆分成几个模块（来源：Arrowhead Pharmaceuti）

为解决大脑组织的递送难题，研发人员使用了一种能结合转铁蛋白受体 1（TfR1）的配体进行“导航”。这种受体大量分布在脑血管内壁，负责把血液中的铁运进大脑。

ARO-MAPT 借这条现成的通道“搭便车”入脑，同时不影响大脑正常的铁供应。

这一思路并非 Arrowhead 独有，今年 3 月，美国药企 Denali Therapeutics 一款亨特综合征药物 AVLAYAH 获 FDA 加速批准，是首款利用转铁蛋白受体穿越血脑屏障的获批药物。

AVLAYAH 依然采用静脉输注给药，ARO-MAPT 则更进一步，探索 siRNA 能否经皮下注射实现同样递送效果。

结果显示，在非人灵长类动物实验中，皮下注射 ARO-MAPT 后，包括脑干和深部脑区在内的动物大脑各区域的 tau 基因表达普遍下降 70% 至 80%，效果可持续至少 3 个月。公司在 2025 年的临床前报告中称，这种给药方式在整个中枢神经系统（即脑和脊髓）中的递送和基因沉默效果优于鞘内注射。

人体试验观察到了一致的趋势：各剂量组的脑脊液 tau 蛋白均持续下降，效果在末次给药后依然维持。Arrowhead 据此认为，该药的给药周期有望拉长至 3 个月一次甚至更长时间。至于此次试验侧重的安全性验证，研究者在健康人群中记录的不良事件以轻度为主。

（来源：Arrowhead Pharmaceuticals）

值得注意的是，该药“借用”了参与红细胞生成的铁转运通道，影响造血是采取此类递送策略时需要重点关注的风险。因此公司特别提到，试验中未观察到持续性贫血或神经行为方面的不良反应，这也为后续更长期的给药提供了初步支持。

健康志愿者体内 tau 蛋白减少，只能说明药物进入了大脑并抑制了 tau 的合成。本次试验能作为靶点结合的证据，却尚未证明该药可清除患者脑内已形成的 tau 缠结、延缓认知衰退。公司称将于 2027 年公布早期阿尔茨海默病患者队列数据，到时，这些问题才能得到解答。

阿尔茨海默病的下一个靶点

递送平台的第一个人体验证选择 tau，与 Aβ 路线的处境直接相关。

2021 年，渤健（Biogen）的单抗药物 aducanumab 在疗效数据饱受争议的情况下获得 FDA 加速批准；另外，卫材（Eisai）与渤健联合开发的仑卡奈单抗（lecanemab，商品名乐意保）2023 年获得完全批准，礼来（Eli Lilly）的多奈单抗（donanemab，商品名记能达）于 2024 年获批。

这些 Aβ 抗体药物的疗效有限，且伴随脑水肿和脑微出血风险，患者需定期接受磁共振检查。多奈单抗的 3 期试验还显示，多数患者脑内的 Aβ 斑块大幅下降后，病情仍缓慢进展。事后分析发现，对于脑内 tau 病理已较严重的患者，这款药物并未带来明显临床获益。

一系列临床证据显示，Aβ 斑块或许无法很好地代表患者病情，这让研究者更加重视 tau 蛋白在疾病进展中的作用。

同时，针对 tau 蛋白的新药研发路线也发生了转向，早期项目多数通过抗体清除细胞外的 tau，多条管线在临床试验中以失败告终。但到今年，领域重心开始转向基因沉默，试图从源头减少细胞内外的 tau 蛋白。

目前进展最快的是渤健与 Ionis Pharmaceuticals 合作的鞘内注射反义寡核苷酸（ASO）药物 diranersen（代号 BIIB080）。它是通过一段单链核酸直接结合 tau 蛋白的信使 RNA，再招募细胞内的酶将其降解，实现基因沉默。

今年阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC）上公布的 2 期试验数据显示，其最低剂量组展现出与仑卡奈单抗相当的疗效。

这是首个在随机 2 期试验中同时显示 tau 降低和临床获益的 tau 靶向疗法，渤健已决定推进 3 期试验。不过，该试验的结果存在隐忧：更高剂量没有带来更大获益，部分受试者出现了意识混乱和跌倒，最低剂量组的效果反而最好。

另外，Denali 的静脉输注 ASO 药物 DNL628（同样借助转铁蛋白受体穿越血脑屏障）、礼来的鞘内注射 siRNA 药物 LY3954068 都处于早期临床阶段，前者预计 2027 年上半年公布 1b 期试验数据。

对比来看，在仑卡奈单抗已经可以居家注射的背景下，现有部分基因沉默药物管线的推广将受到给药方式的限制。因此，ARO-MAPT 的真正卖点正在于皮下注射带来的可及性，以及动物实验中显示的全脑均匀分布。

如果未来阿尔茨海默病治疗走向抗 Aβ 与抗 tau 联合用药，在临床使用上，与鞘内注射或静脉输注方案相比，一款仅需每季度皮下注射一次的 tau 药物将更有利于与现有疗法搭配。

一个平台，多种脑病

ARO-MAPT 的意义不止于一款新的阿尔茨海默病药物。亨廷顿病、多种脊髓小脑共济失调、帕金森病等神经退行性疾病都由单一基因产生的有害蛋白驱动，非常适合通过基因沉默来治疗。

此前，沉默疗法面临的障碍集中在递送环节，而如果皮下注射 siRNA 进入大脑的策略在患者群体中确认有效，仅需借助 TRiM 平台更换 siRNA 序列，Arrowhead 就能瞄准其他同类疾病靶点。

Arrowhead 正与监管机构讨论将 ARO-MAPT 用于其他直接由 tau 异常驱动的疾病，如 MAPT 基因相关的额颞叶痴呆和进行性核上性麻痹。这些疾病的遗传证据更明确，Arrowhead 表示，相比阿尔茨海默病，ARO-MAPT 在此类原发性 tau 病上或将更早见效。

2024 至 2025 年，公司先后将针对亨廷顿病和两种脊髓小脑共济失调的皮下注射候选药物授权给 Sarepta Therapeutics，将针对帕金森病等突触核蛋白病的临床前候选药物 ARO-SNCA 以最高 22 亿美元授权给诺华（Novartis）。

十年前，Arrowhead 因为一款递送载体的失败，股价暴跌、裁员三成，险些出局。如今，它在递送上拿出了一份关键的人体数据。

神经退行性疾病药物从早期临床走到获批的成功率一向偏低，ARO-MAPT 的路还很长。但从这一针起，大脑至少不再是皮下注射 RNAi 药物无法抵达的器官。

参考内容：

https://ir.arrowheadpharma.com/news-releases/news-release-details/arrowhead-pharmaceuticals-announces-aro-mapt-interim-phase-12a

https://investors.alnylam.com/press-release?id=29551

https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/0000879407/000156459016030217/arwr-10k_20160930.htm

https://www.science.org/content/article/researchers-plan-retract-landmark-alzheimers-paper-containing-doctored-images

https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/lillys-donanemab-significantly-slowed-cognitive-and-functional

https://www.clinicaltrialvanguard.com/news/biogens-diranersen-shows-26-slowing-of-cognitive-decline-in-early-alzheimers/

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注：封面/首图由 AI 辅助生成