上海
胰腺导管腺癌（PDAC）是一类高度侵袭性恶性肿瘤。肿瘤致密的纤维化基质不仅构成药物递送的物理屏障，还募集大量免疫抑制细胞，形成典型的“冷肿瘤” 免疫微环境，极大限制免疫检查点抑制剂等免疫治疗的临床疗效。工程菌具备独特优势，可主动浸润胰腺肿瘤致密基质，作为活体载体在瘤内实现治疗分子的局部、持续释放，重塑免疫抑制微环境。但工程菌侵入肿瘤组织后会诱导中性粒细胞大量募集，导致治疗性细菌被吞噬、清除，将细菌限制于肿瘤坏死核心区域之外，阻碍其向肿瘤增殖区迁移，显著削弱工程菌的治疗效果。如何克服中性粒细胞介导的免疫 物理屏障，是工程菌用于胰腺癌治疗亟待解决的关键科学问题。
吲哚3 乙酸（IAA）是芳烃受体（AhR）的内源性配体，可调控中性粒细胞稳态。既往研究表明，IAA一方面能够抑制促炎信号，减少中性粒细胞向炎症部位募集；另一方面可与吉西他滨协同清除肿瘤相关中性粒细胞。
近期， 华中科技大学赵元弟/樊锦轩团队联合香港中文大学程凯团队在Cell Reports Medicine发表题为Reversal of the neutrophilbarrierforpotentiating immune-engineeredbacteriatherapyin pancreatic cancer的研究论文，证实IAA可作为工程菌治疗的免疫佐剂，通过两重不同的机制调控中性粒细胞：一是抑制中性粒细胞向肿瘤浸润，协同吉西他滨清除肿瘤原位中性粒细胞，瓦解中性粒细胞屏障，逆转化疗耐药；二是将IAA与表达PDL1抗体片段的工程化活菌联用，能够重编程肿瘤免疫微环境，诱导强效的T细胞介导抗肿瘤免疫应答，在多种胰腺癌小鼠模型中有效抑制肿瘤生长、延长荷瘤动物生存期。
机制研究表明，IAA激活AhR/ARNT信号轴，抑制NF κB通路介导的 TNFα、IL1β、IL6、CXCL8等促炎趋化因子的转录，进而抑制中性粒细胞向肿瘤招募。肿瘤浸润中性粒细胞高表达髓过氧化物酶（MPO），MPO催化IAA生成毒性代谢产物3 甲基2 羟基吲哚（MOI）；MOI与吉西他滨诱导的活性氧协同介导中性粒细胞死亡。该作用具备显著的细胞选择性，对T细胞、NK细胞、树突状细胞、巨噬细胞等其他免疫亚群无明显毒性。
团队构建了谷胱甘肽响应型载吉西他滨脂质体GemLip，通过与表达PD-L1抗体片段的工程化大肠杆菌共价偶联，得到细菌 脂质体杂合递送系统Ec@GemLip。静脉给药后，该复合体依靠细菌的肿瘤趋向性富集于病灶，在肿瘤高GSH微环境中释放吉西他滨。IAA与Ec@GemLip联合处理后，肿瘤中性粒细胞屏障被打破，树突状细胞成熟水平上调、NK 细胞免疫应答得到维持；肿瘤微环境发生重编程：M2型肿瘤相关巨噬细胞比例下降、M1型巨噬细胞占比升高，抑制性Treg细胞减少，CD4⁺、CD8⁺效应T细胞的肿瘤浸润增加，CD8⁺T细胞颗粒酶B、IFNγ表达上调，细胞毒性抗肿瘤免疫充分激活。
该研究阐明IAA增强工程菌抗肿瘤疗效的双重作用机制，实现工程菌在肿瘤全域定植扩散，协同吉西他滨逆转胰腺癌细胞的化疗耐药，将胰腺癌“冷肿瘤”转化为细胞毒性T细胞主导的“热肿瘤”，为克服工程菌治疗中的中性粒细胞屏障提供了可行方案，为工程菌的临床转化提供重要实验依据。
华中科技大学关萌博士、谢晓婷博士与张斌博士为本文共同第一作者。
https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(26)00499-4
制版人：十一
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（*排名不分先后）
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