上海
你是否想过，情绪焦躁不安，可能和大脑里的 "铁" 含量有关？
慢性压力会扰乱大脑某些脑区的铁稳态、改变神经环路的兴奋性，但背后的机制一直不清楚。研究还发现，约 40% 的焦虑患者对现有药物反应不佳、起效要等数周。那压力到底如何借用铁的转运来诱发焦虑？能否通过干预这条通路来治疗？
2026年10月15日，浙江大学王福俤/闵军霞、华南理工大学王卓团队在《Signal Transduction and Targeted Therapy》上发表研究“Rescuing anxiety by targeting the neuronal-astrocytic iron signaling axis in male mice”。
该研究在雄性小鼠慢性束缚应激模型中发现，应激激活 mPFC 锥体神经元活性依赖性释放 HMGB1，作用于星形胶质细胞 TLR4 刺激局部 hepcidin 分泌；hepcidin 逆向降解腹侧海马‑mPFC 轴突终末的铁外排蛋白 ferroportin（FPN），阻断突触前铁外流，造成 vHip‑mPFC 投射神经元铁蓄积、经铁可塑性增强固有兴奋性并引发焦虑；经鼻给予 HMGB1/TLR4 拮抗剂可恢复突触铁流、缓解应激性与固有高焦虑小鼠的焦虑。
核心亮点速览
慢性应激破坏vHip→mPFC环路的突触铁转运，FPN减少介导焦虑
关键轴：HMGB1→TLR4→hepcidin→FPN降解→铁蓄积→过度兴奋→焦虑
提出“逆向铁突触神经胶质耦联”新机制
经鼻给予HMGB1/TLR4拮抗剂可缓解应激性与固有高焦虑
慢性应激如何影响脑内铁转运？
首先，研究发现CRS 模型小鼠出现焦虑样行为，并伴有腹侧海马（vHip）至内侧前额叶（mPFC）环路的铁转运障碍。
多种同位素铁示踪（56Fe/57Fe/59Fe）证实从 vHip 到 mPFC 的铁转运受损。作为脑内唯一已知铁外排蛋白的 FPN 在 mPFC 轴突终末富集，CRS 后其水平降低；在 vCA1‑mPFC 投射终末敲低或药理学抑制 FPN（VIT‑2763）可复制 CRS 表型、诱发焦虑，而过表达 FPN 则恢复铁转运并改善焦虑样行为。mPFC 星形胶质细胞源性 hepcidin 调控 FPN 及铁转运与焦虑行为。
因此，CRS破坏vHip→mPFC铁转运、降低轴突终末FPN；抑制FPN诱发焦虑，过表达FPN改善焦虑。
应激如何启动这一系列变化？
神经元活性依赖性释放的 HMGB1 与星形胶质细胞 TLR4 结合，刺激局部 hepcidin 分泌。
活性标记（RAM）实验证实，应激性激素激活 mPFC 神经元后诱导 HMGB1 释放。hepcidin 以逆向方式降解 vCA1 投射至 mPFC 轴突终末的 FPN，阻断突触前铁外流，使 vCA1 胞体铁蓄积，通过铁可塑性（ferroplasticity）增强 vHip‑mPFC 投射神经元固有兴奋性与环路输出。
拮抗 HMGB1/TLR4 轴缓解焦虑
经鼻给予 HMGB1 拮抗剂（GL）或 TLR4 拮抗剂（TAK‑242）14 天，可降低 mPFC hepcidin 水平、恢复突触铁流，并缓解 CRS 诱导的焦虑样行为；在 100 只动物的队列中，对固有高焦虑亚群同样有效。
研究总结出 "逆向铁突触神经胶质耦联（retrograde ferrosynaptic neuroglial coupling）" 工作模型：应激→mPFC 神经元 HMGB1→星形胶质 TLR4→hepcidin→轴突终末 FPN 降解→铁蓄积→过度兴奋→焦虑。
总结全文
该研究揭示慢性应激诱发焦虑的 "逆向铁突触神经胶质耦联" 机制：应激使 mPFC 锥体神经元活性依赖性释放 HMGB1，结合星形胶质细胞 TLR4 刺激 hepcidin 分泌，hepcidin 逆向降解 vHip‑mPFC 轴突终末的铁外排蛋白 FPN、阻断突触前铁外流，导致投射神经元铁蓄积并经 "铁可塑性" 增强固有兴奋性、诱发焦虑；经鼻给予 HMGB1/TLR4 拮抗剂可恢复突触铁流并缓解焦虑，确立了 HMGB1‑TLR4‑hepcidin‑FPN 轴为可干预的治疗靶点。
小编寄语：
这项研究让我们重新理解焦虑。它不只是神经递质失衡，还可能是金属代谢紊乱。铁，大众熟知主要参与机体供氧、能量代谢，如今被证实同样深度参与情绪行为的调控。
更值得期待的是，科学家发现，经鼻给予HMGB1/TLR4拮抗剂可以缓解焦虑，不仅对应激诱导的焦虑有效，对天生高焦虑人群也有效。这为广泛性焦虑障碍的治疗提供了新思路。而且，TAK-242是已进入临床研究的TLR4拮抗剂，这为老药新用提供了可能。
https://doi.org/10.1038/s41392-026-02921-z
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