Science Bulletin | 李汉杰/毛开睿/王双寅等系统绘制小鼠免疫细胞发育时空图谱，揭示菌群依赖的免疫成熟维持机制与PDCD4的关键作用

免疫系统是机体识别外来抗原、抵御感染的重要防线。断奶后到成年阶段是个体免疫系统发育成熟的关键窗口期，其间肠道菌群迅速定植并扩张，深刻塑造免疫细胞的发育与功能。然而，菌群如何调控免疫细胞的组织异质性？免疫成熟一经建立能否自我维持，抑或需要菌群信号的持续输入？回答这些问题，对理解免疫成熟的本质至关重要。

近日，中国科学院深圳先进技术研究院李汉杰研究员团队与王双寅研究员联合厦门大学毛开睿教授团队，在Science Bulletin发表了题为Spatiotemporalmapping reveals microbiota-dependent maintenance offunctional competence during postnatal immune maturation的研究论文。该研究对SPF（specific pathogen-free）和GF（germ-free）小鼠断奶到成体阶段多组织免疫细胞进行了单细胞时空图谱分析，发现菌群调控下特定的髓系和淋系亚群发生扩张，并在抗原呈递和氧化磷酸化等基因模块上出现了对应激活；研究系统揭示了菌群依赖的免疫成熟维持机制，发现PDCD4是调控淋巴细胞菌群依赖活化的关键分子开关。

长期以来，免疫学领域存在一个经典观点：断奶期是菌群“教育”免疫系统的关键窗口，菌群在该时期对免疫系统发育起决定性作用。然而，这一“关键窗口”理论隐含一个假设——免疫成熟一旦于断奶期建立，便可自我维持，不再依赖后续菌群输入。这一假设是否成立，直接关系到对菌群失调相关免疫疾病的理解：若免疫成熟是“维持依赖型”而非“一劳永逸”，菌群信号的缺失或中断将直接导致免疫功能衰退，从而为解释和治疗菌群失调相关免疫缺陷提供新的视角。

一、绘制断奶到成熟阶段的时空免疫细胞图谱

研究团队采用MARS-seq单细胞测序技术，对SPF和GF小鼠在P16（断奶前）、W4（断奶后）和W9（成年期）三个时间点的10个组织（骨髓、胸腺、脾、肺、肝、心、肾、小肠、结肠、皮肤）中的120,649个免疫细胞进行系统分析，鉴定出22个免疫细胞亚群，为研究菌群依赖的免疫成熟提供了高分辨率的时空参照。

二、菌群维持髓系细胞的抗原加工能力

分析发现，菌群暴露显著驱动单核细胞、巨噬细胞和中性粒细胞的扩增与功能成熟，其核心特征是断奶到成体阶段抗原加工和呈递相关基因（如H2-D1、H2-K1、B2m、Cd74）的持续上调，并在成年期（W9）达到峰值。这提示髓系免疫的成熟是需要菌群信号持续输入的动态过程，而非断奶期一次性完成的发育事件。

三、菌群信号解除PDCD4介导的翻译抑制，驱动淋巴细胞活化

与髓系细胞不同，菌群信号显著促进淋巴细胞氧化磷酸化（OXPHOS）、糖酵解和三羧酸循环（TCA）等代谢通路的激活。SPF小鼠中淋巴细胞较GF小鼠低表达翻译抑制因子PDCD4，PDCD4通过结合eIF4A阻止eIF4F翻译起始复合物形成，从而抑制效应分子的翻译。体外功能实验证实，PDCD4敲低可显著增强CD8+T细胞产生IFN-γ和TNF-α的能力。

四、菌群重建回复PDCD4介导的免疫调控

通过抗生素清除后的粪菌移植（FMT）实验和GF-SPF共同饲养（co-housing）实验，研究团队发现，菌群重建可显著降低效应 CD8+T细胞中PDCD4的表达，恢复其效应功能；同时，抗生素清除后减少的皮肤FOLR2+巨噬细胞及其降低的CD80/CD86表达也在FMT后得到恢复。上述结果证明PDCD4依赖的菌群调控是可逆的，持续稳定的菌群输入是维持小鼠免疫功能所必需的。

研究还发现，革兰氏阴性菌来源的LPS和革兰氏阳性菌（Listeria monocytogenes）感染均可下调CD8+T细胞中的PDCD4，提示PDCD4的调控不局限于单一菌型或单一模式识别受体配体，而可能通过TLR-MyD88-PI3K-mTORC1-S6K1信号轴整合多种菌群来源的信号。人脓毒症数据集的关联分析进一步表明，PDCD4与T细胞效应分子表达呈负相关，暗示该调控机制可能具有进化保守性。

图1 | 研究总览

本研究将经典的“早期生命印记“模型拓展为“持续维持“范式，提出“免疫成熟是菌群依赖的动态维持过程”这一新概念。该发现不仅深化了对免疫成熟机制的理解，也为菌群失调相关免疫缺陷（如抗生素滥用后的免疫低下、菌群失调相关的感染易感性增加等）提供了新的干预思路：通过重建菌群，恢复PDCD4介导的翻译抑制解除状态，从而恢复免疫功能。

中国科学院深圳先进技术研究院李汉杰研究员为本论文通讯作者，厦门大学毛开睿教授和中国科学院深圳先进技术研究院王双寅研究员为本论文共同通讯作者。王向阳，包雨洲，李伟芸和李红叶为本论文第一作者。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.scib.2026.10.017

制版人：十一.

学术合作组织

（*排名不分先后）

推荐直播

转载须知

【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘