上海
嵌合抗原受体 T 细胞（CART）疗法在血液肿瘤治疗中实现革命性突破，但在实体瘤治疗中始终遭遇巨大困境。实体瘤内部血管异常增殖、肿瘤细胞高强度糖酵解，造就葡萄糖匮乏、高盐蓄积的肿瘤微环境【1】。浸润到肿瘤内部的CART细胞容易出现代谢衰竭，发生脂质过氧化、铁死亡，进而发生细胞耗竭，杀伤功能大幅下降[2]。怎样不借助外部药物辅助，让CAR-T细胞自身耐受肿瘤恶劣微环境、抵御铁死亡损伤，一直是实体瘤免疫治疗难以突破的重大难题。
近日，郑州大学附属郑州中心医院细胞研究与转化中心夏正远教授和马西文教授团队，联合南方医科大学南方医院吴旭教授团队、河南中医药大学林俊堂教授团队合作在Cancer Research杂志上发表题为SodiumGlucose Cotransporter SGLT2 Supports Metabolic Fitness and Ferroptosis Resistance in CART Cells to Enhance Activity Against Solid Tumors的研究 文章。研究构建过表达SGLT2的新型B7H3CART细胞，借助SGLT2实现钠离子协同葡萄糖摄取，激活AKTmTOR信号通路，赋予CART细胞抵抗铁死亡的内在能力。
合作团队创新性提出利用肿瘤微环境本身的高钠环境赋能CART细胞。在体外低糖高盐模拟实体瘤微环境的严苛条件下，SGLT2修饰CART细胞葡萄糖、钠离子摄取能力显著提升，细胞增殖扩增能力得到恢复。与食管癌肿瘤细胞共培养体系中，工程化 CART细胞激活和杀伤肿瘤能力增强；同时耗竭标志物PD1表达显著下调，有效延缓持续抗原刺激带来的CART细胞功能耗竭。
在食管癌、胰腺癌荷瘤小鼠临床前动物模型中，单次输注 SGLT2工程化CART细胞可强效抑制体内肿瘤生长，显著延长荷瘤小鼠生存期，并且表现出明确剂量依赖效应。
综上所述，这项工作将实体瘤微环境中 “高盐劣势” 转化为帮助细胞摄取葡萄糖的动力源泉，为CAR-T细胞治疗实体瘤提供了新的思路与方法。
该论文第一作者为郑州大学附属郑州中心医院高尧鑫博士，广州医科大学附属肿瘤医院杨新彬博士和澳门大学中医科学研究所毛晓雯教授。
https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-26-1157
制版人：十一
参考文献
1. June CH, et al. CAR T cell immunotherapy for human cancer.Science2018;359:1361-1365.
2. Reinfeld BI, et al. Cell-programmed nutrient partitioning in the tumour microenvironment.Nature2021;593:282-288.
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（*排名不分先后）
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