上海
Friedel–Crafts烷基化反应
Friedel–Crafts反应，也称作傅-克反应，是由法国化学家Charles Friedel和美国化学家James Mason Crafts在1877年首次报道。该反应芳香化合物在酸(Lewis酸或质子酸)催化下与卤代烃、酰卤等亲电试剂作用，从而在芳环上导入烷基或酰基的反应。Friedel–Crafts反应主要分为两类：Friedel–Crafts烷基化反应和Friedel–Crafts酰基化反应。今天我们先来聊一聊Friedel–Crafts烷基化反应。
图 1
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关于机理
图 2
Friedel-Crafts烷基化反应的机理相对比较简单，它是一种典型的芳香亲电取代过程，其中亲电试剂是碳正离子。在这一反应的机理中，最关键的步骤是碳正离子的形成。现在，让我们深入探讨这一核心环节。
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关于碳正离子的生成
图 3
Friedel-Crafts烷基化的碳正离子一般是由生成碳正离子的底物在lewis酸催化下生成的。因此也就涉及到了两个方面，即底物与Lewis酸。我们先来看lewis酸部分。
2.1 lewis酸
Friedel-Crafts烷基化反应常用的Lewis酸有：AlCl3、FeCl3、SbCl5、SnCl4、BF3、TiCl4、 ZnCl2等三卤代镧系金属盐和烷基卤化铝 (AlRX2)。其中烷基卤代物的Friedel-Crafts反应中最常用的就是AlCl3和BF3。
当然催化剂的活性常因反应物和反应条件的改变而发生变化,效力最强的催化剂并不—定在所有情况下都是最合适的催化剂,应根据被取代氢的活性、烷基化试剂的类别和反应条件来选择合适的催化剂。除去lewis酸，我们再来看一看底物部分。
2.2 生成碳正离子的底物
一般而言，生成碳正离子的底物有三类：即卤代烃，烯烃以及醇。
卤代烷为烷基化试剂时卤代烷的结构直接影响烷基化的难易,通常三级卤代烷最活泼。若烷基相同，以氟化物最活泼，碘化物最不活泼。当卤代烷或烯烃为烷基化试剂时，只需要催化量的Lewis酸即可。
相较于卤代烃，醇要稍微复杂那么一点点。由于羟基难以离去，醇先与Lewis酸作用形成容易离去的H2O。随后，醇分子中的O-H键断裂，形成碳正离子。因此，若以醇为底物那么Lewis酸的当量数至少为1 eq。
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关于副反应
从反应机理来看，该反应涉及到了碳正离子，只要涉及到碳正离子必然躲不开碳正离子重排的问题。此外，由于烷基具有一定的供电子效应，因此在完成第一次Friedel-Crafts烷基化反应后可能会继续发生反应，即存在多烷基化的可能。
3.1 碳正离子重排导致的副反应
图 4
如图4所示，在烷基化反应中，形成的碳正离子可能发生重排，导致产物中烷基的位置与预期不同，降低了目标产物的产率和纯度，且可能使产物结构复杂化。
3.2 多取代导致的副反应
图 5
由苯和苄氯制备二苯甲烷的反应是一个很实用的反应，但其产物有两个比苯本身更活泼的苯环，这将与苯竞争与苄氯的反应。该反应需要苯大大过量，以确保它能竞争过更为活泼，更为富电子的产物。
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反应实例
Tetrahedron Lett. 1999, 40, 4437-4438.
J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 10378-10379.
J. Org. Chem. 1999, 64, 5858-5866.
Tetrahedron Lett. 2013, 54, 2018-2021.
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总结
Friedel–Crafts烷基化反应主要用于在芳环上引入烷基基团。然而多取代以及碳正离子重排会导致副反应的发生。庆幸的是对于这两个问题，我们可以用 Friedel–Crafts 酰基化替代烷基化解决。下一期我们接着聊Friedel–Crafts 酰基化反应。欢迎持续关注，不见不散！
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参考文献：
1.《基础有机化学》第四版，刑其毅等
2.《Organic chemistry》Jonathan Clayden等
3. Name Reactions （A Collection of Detailed Reaction Mechanisms）, Jie Jack Li, Friedel–Crafts reaction，page 261-264.
4. Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis, László Kürti and BarbaraCzakó, Friedel-Crafts Alkylation. page 178-179.
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