北京
阿尔茨海默病和其他一些类型痴呆症患者的大脑里，两种叫作β-淀粉样蛋白和tau蛋白的蛋白质会以不同方式"出问题"——不过目前还不清楚，这些异常究竟是疾病的驱动因素，还是疾病造成的结果。
以tau蛋白为例，它会错误折叠成不正确的形状，并在脑细胞内部聚集成一种叫作原纤维的丝状结构，最终把这些细胞杀死。一个长期悬而未决的问题是：这种错误折叠究竟是如何在大脑中扩散的？
如今，一项发表在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上、由西北大学和加州大学圣巴巴拉分校研究人员完成的研究，可能给出了一个答案。
研究团队确定，带有某些突变的tau蛋白更容易发生错误折叠，而且这些蛋白上存在一个特定的"热点"，可以把它们彼此连接起来。这个热点排斥水，却仍然被水覆盖；当这些水被释放时，蛋白质便连接成僵硬的原纤维形状。
西北大学的物理化学家Songi Han解释说："你有一个特定的位点，水没法完全包住它，因为它不喜欢水。但那一部分仍然需要被保护，因为如果不保护，蛋白质就会崩溃析出，不再可用。"
"水倾向于做的，是在它周围建起一个稳定性的'帽子'，而基本上这些水帽会相互吸引。"
研究人员研究了一个由19个氨基酸组成的突变tau片段模型，把实验室测试与计算机建模结合起来，以弄清这些蛋白质如何从最初柔软、无定形，变成僵硬堆叠的原纤维。
通过一种分阶段发生的对接方式——第一阶段就发生在被水覆盖的热点上——会释放出能量，这些能量随后被用来招募新的tau蛋白，并触发错误折叠过程。
Han说："蛋白质必须错误折叠并整齐地堆叠成原纤维才能延伸，同时传播同样的错误折叠形状，而这个过程能持续下去的唯一方式，就是蛋白质的同一个位点堆叠到同一个位点上。"
"如果堆叠到原纤维末端的tau形状在排列上有微小错位，结构最终就会停止生长。"
进一步测试显示，当这个热点被一个化学标签覆盖时，原纤维便停止了生长。虽然这项研究仍处于非常早期的阶段，但这里存在一种潜力：开发出瞄准这个对接点、阻止连接形成的药物。
如果放任不管，当携带tau原纤维的细胞死亡后，这些原纤维会被释放出来，在其他神经元中启动同样的过程，于是问题就在大脑中扩散开来。
Han表示："一旦你知道易于聚集的tau蛋白总是有一个热点，它首先被吸引到堆叠成原纤维的tau的同一个位点，那么你就知道，蛋白质中总有一部分是你可以瞄准并中和的。"
"如果你知道在哪里阻断它错误折叠的作用，你就可以阻断它，防止它传播。"
研究人员提出的一个想法是，制造合成tau原纤维，用来更广泛地研究阿尔茨海默病和痴呆症的进展。而更好地理解原纤维如何形成，对于制造人工版本至关重要。
目前，研究异常tau蛋白和β-淀粉样蛋白对研究人员来说是一项真正的挑战——要进入活体患者的大脑极其困难，而在捐献给科学的死后大脑中，所有痴呆症过程都已经停止。
Han说："为了治愈一种疾病，人们需要能够重现它。存在一个真正的问题：模拟疾病的tau原纤维很难通过人工合成制造。想用人类患者组织做任何开发都非常困难。"
"我们试图给出它如何运作的原理，以便其他人能更好、更快或更理性地找到解决方案。"
这项研究已发表在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上。
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