上海
凋亡细胞清除（efferocytosis，胞葬作用）是维持组织稳态和抑制炎症的关键过程。成人每天约有50—70亿个细胞发生凋亡，若不能及时清除，凋亡细胞会继发坏死并释放自身抗原，与系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化及神经退行性疾病等密切相关。泛素化系统已被发现参与胞葬调控，但是否有更多的E3泛素连接酶参与到胞葬作用仍未可知。
近日，陕西师范大学肖辉团队在 Cell Death & Differentiation 在线发表题为Ubiquitination of LMP-1 by UFD-2 regulates apoptotic cell clearance 的研究论文。该研究通过对秀丽线虫全基因组E3泛素连接酶的RNAi筛选，鉴定到E3泛素连接酶UFD-2是凋亡细胞清除的关键调控因子；并揭示UFD-2与E2酶UBC-15协同催化溶酶体膜蛋白LMP-1的K63连接多泛素化，促进吞噬体成熟和降解；该机制在哺乳动物中由UFD-2同源物UBE4B保守执行。
该研究首先对秀丽线虫169个E3泛素连接酶进行全基因组RNAi筛选，并结合吞噬细胞特异性与凋亡特异性二次筛选，鉴定到6个参与凋亡细胞清除的候选E3，其中T05H10.5（ufd-2）缺失表型最显著；ufd-2(xwh113)突变体中生殖细胞和胚胎凋亡尸体显著增加，4D追踪显示凋亡细胞持续存在时间明显延长而总凋亡细胞数未增加，UFD-2::GFP在咽、肠、体壁肌肉及胚胎凋亡碎片周围细胞中表达，提示UFD-2作用于凋亡细胞清除而非凋亡本身。为了探究其分子机制，该研究进一步解析清除步骤，发现ufd-2缺失不影响CED-1依赖的识别和吞入及早期/晚期吞噬体标志物，但显著减少溶酶体膜蛋白LMP-1和溶酶体DNase NUC-1向吞噬体募集并降低吞噬体酸化；通过蛋白质谱和互作手段证实LMP-1与UFD-2直接互作，且LMP-1在体内发生泛素化。遗传上位分析发现lmp-1与ufd-2处于同一遗传通路发挥功能，过表达LMP-1可挽救ufd-2突变体的清除缺陷表型。随后，研究者在22个线虫E2酶中筛选到UBC-15为UFD-2参与凋亡细胞清除的E2，体外泛素化实验证明UBA-1/UBC-15/UFD-2可催化LMP-1的K84和K132位点完成K63连接形式的泛素化。UFD-2主要调控LMP-1的溶酶体定位而非蛋白稳定性，进而影响溶酶体内NUC-1的活性。最后，研究团队验证了该机制的进化保守性：UFD-2哺乳动物同源物UBE4B与LAMP2互作，RAW264.7巨噬细胞中敲低ube4b后胞葬和凋亡细胞降解受损，巨噬细胞特异性ube4b敲除小鼠的BMDM同样表现出凋亡细胞降解障碍。
该研究建立了UBC-15—UFD-2—LMP-1轴在胞葬中的核心地位：UFD-2通过K63连接多泛素化LMP-1，促进溶酶体与吞噬体融合及吞噬体成熟降解，从而高效清除凋亡细胞；哺乳动物UBE4B保守执行该功能。该发现不仅拓展了泛素化调控胞葬的分子机制，也为胞葬缺陷相关炎症、自身免疫和神经退行性疾病提供了潜在干预靶点。
陕西师范大学生命科学学院博士后袁磊与李沛垚为本文共同第一作者，肖辉教授为该研究论文的通讯作者。
原文链接：https://doi.org/10.1038/s41418-026-01886-4
肖辉教授实验室自2016年成立以来，专注于凋亡细胞清除与人类疾病等方面的研究。团队长期招聘博士后、博士和硕士，热诚欢迎有细胞生物学、分子生物学和发育生物学等背景的人才加入。
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