单药还是“靶化”联合的选择｜段建春教授谈EGFR突变晚期NSCLC一线治疗

摘要：无论起始方案选择，ctDNA指导下“升阶”或“降阶”的“适应性治疗”可能更重要

表皮生长因子受体（EGFR）敏感突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）已进入以第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）为基础的联合治疗时代。这一表述放在2025年完全正确，但进入2026年就不够精准。

2023年11月登顶《新英格兰医学》期刊的FLAURA2全球III期临床研究首次显示第三代EGFR-TKI联合含铂化疗（“靶化”联合）一线治疗方案相比单药一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC可以带来显著的无进展生存期（PFS）获益，各亚组均显示PFS获益趋势1。FLAURA2研究也因此改写了欧美指南，推动第三代EGFR-TKI的“靶化”联合方案在欧美国家成为EGFR敏感突变晚期NSCLC一线治疗的新标准2。2026年，FLAURA2携总生存（OS）数据再次发表于《新英格兰医学》3，夯实其作为EGFR敏感突变晚期NSCLC一线治疗全人群标准方案的地位2。

但是在中国的临床实践中，三代EGFR-TKI“靶化”一线治疗的优势地位始终未能完全建立。中国医患的顾虑在于：以近70%的3级及以上不良反应1为代价换来的OS获益是否值得将该方案用于全人群？进入2026年，一系列由中国临床研究者发起的、探索“靶化”一线治疗优势人群的研究相继在全球顶级期刊发表或在国际大会发布结果。

首先，2026年3月，由中国医学科学院肿瘤医院王洁教授团队牵头开展的ACROSS2研究全文发表于全球影响因子最高的肿瘤学期刊《CA：A Cancer Journal for Clinicians》（影响因子685.2）4。ACROSS2研究是全球首个针对EGFR敏感突变合并抑癌基因（TSG）共突变人群的前瞻性III期临床试验，证实中国原研的第三代EGFR-TKI阿美替尼联合化疗可显著延长患者PFS（19.78个月 vs 16.53个月，HR 0.58），为EGFR共突变人群的“靶化”联合一线治疗提供了高级别循证支持。

图1. ACROSS2 研究中总人群（左）和 TP53 亚组（右）的 mPFS4

2026 年 6 月 15 日，国际医学顶刊《柳叶刀·肿瘤学》（The Lancet Oncology）在线发表了阿美替尼联合含铂化疗一线治疗 EGFR 敏感突变晚期NSCLC的III期AENEAS2研究结果5。该研究前瞻性地根据EGFR基因突变类型和基线脑转移预设分层分析，结果显示，“靶化”联合一线治疗为L858R 突变和基线脑转移这两类预后更差患者带来PFS获益：

L858R 突变亚组中，联合治疗中位 PFS 为 23.59 个月，疾病进展或死亡风险降低 48%（HR 0.52, P<0.0001）；

基线脑转移亚组中，联合治疗中位 PFS 达 26.25 个月，疾病进展或死亡风险降低 44%（HR 0.56, P<0.001）；

图2. AENEAS2 研究中 BICR 评估EGFR L858R和基线脑转移人群的 PFS5

2026年6月在ASCO大会上，同样由中国医学科学院肿瘤医院王洁教授团队牵头开展的II期FLAME研究公布结果。该研究根据ctDNA检测结果筛选出第三代EGFR-TKI单药治疗后血浆EGFR ctDNA持续阳性人群，并随机给予“靶化”联合或第三代EGFR-TKI单药一线治疗。 结果显示“靶化”方案带来显著的PFS获益（23.1个月 vs 12.7个月，P=0.028），疾病进展或死亡风险下降46%（HR=0.54）6。

基于这些源自中国的研究结果，“精细分层，精选人群，动态监测，适时调整”的治疗理念逐步形成并日渐清晰，正成为指导EGFR敏感突变晚期NSCLC一线治疗临床实践的中国原则。

近日，医脉通就EGFR敏感突变晚期NSCLC一线治疗理念的演进、中外临床实践的差异、未来发展方向等话题采访了中国医学科学院肿瘤医院段建春教授。段建春教授是发表于《CA》的ACROSS2研究第一作者，也深度参与了FLAME研究。

医脉通：目前EGFR敏感突变晚期NSCLC一线“靶化”联合治疗的格局如何？为什么说目前尚无标准一线方案？

段建春 教授

中国医学科学院肿瘤医院

纵观EGFR敏感突变NSCLC靶向治疗历程，从第一代EGFR-TKI单药完胜传统化疗，到二代、三代EGFR-TKI不断迭代。但即便是三代靶向药物，也已进入疗效平台期，PFS约为20个月。FLAURA2和AENEAS2均入组全人群，化疗联合靶向方案带来了PFS和OS改善；AENEAS2虽OS数据尚不成熟，但已展现出生存获益曲线的分离趋势。阿美替尼凭借AENEAS2成为唯一获批联合治疗适应证的中国原研三代EGFR-TKI，带来了针对中国人群的“靶化”联合一线治疗的高级别循证医学证据。

但“靶化”联合治疗也有代价：化疗的加入增加了3级及以上不良反应，尤其是血液学毒性、消化道反应与肝功能异常，发生率高于单纯靶向治疗组。所以，医生开始考虑是否所有患者都需要接受“靶化”联合治疗？能否找到“靶化”联合治疗的优势人群？

开展ACROSS2、TOP7、FLAME等研究，正是源于对这些临床问题的考虑。而这些研究也支持将预后良好与预后较差的人群加以区分，以实现精细化管理，给予患者最合适的治疗。

医脉通：ACROSS2、FLAME、TOP等研究带来了哪些启示？

段建春 教授

中国医学科学院肿瘤医院

包括我们团队在内的中国研究者针对预后差、单药疗效不佳的患者，先后开展了ACROSS2、FLAME和TOP研究。结果显示，同时伴有TSG突变、TP53突变，以及在三代EGFR-TKI单药治疗3周后EGFR ctDNA持续阳性患者，接受“靶化”联合可带来优于单药的无进展生存获益。

在FLAME研究中，对于ctDNA未清除的患者，与靶向单药相比，“靶化”联合方案可使PFS延长约一倍，其中位PFS基本达到与ctDNA清除患者一致的水平，说明升阶治疗能让这部分患者得到相近获益。

医脉通：当前的“精选人群、精准分层，动态监测、适时调整”的治疗理念与欧美国家的临床实践似乎不同。这种差异的原因是什么？

段建春 教授

中国医学科学院肿瘤医院

欧美医生认为FLAURA2已带来PFS和OS的阳性数据，因此，主张“靶化”方案用于全人群，仅需排除无法耐受化疗、体能较差的患者；而中国专家则更强调精细化分层。原因之一是，EGFR敏感突变在欧美人群发生率不高，开展精细化分层研究对他们而言难度很大。

更重要的是，中国患者的治疗目标与国外患者不同：中国患者和家属不仅追求“活得长”，更希望“活得好”。比如，在国内，家属往往不愿让患者知晓病情，尤其不愿让其知道已属于晚期，这主要是为了不给患者造成心理负担、避免降低其生活质量。而且，单纯靶向治疗能为患者提供较好的生活质量，也可减少频繁来院输液、查血监测等带来的经济与时间成本。这些因素既影响患者决策，也推动中国医生探寻更符合中国患者需求的精细化治疗方案。

医脉通：当前一线治疗方案的决策主要基于临床医生对疾病特征（脑转移、肝转移、肿瘤负荷等）、肿瘤分子特征（EGFR L858R突变，是否伴有共突变）的判断。ctDNA引导下的“升阶”与“降阶”如何与这些决策路径有机结合？

段建春 教授

中国医学科学院肿瘤医院

我认为未来很有可能形成这样的决策模式：起始治疗由临床医生结合临床特征、肿瘤生物学特性以及患者和家属的意愿，决定单药还是“靶化”联合。

比如，对于合并脑转移、肿瘤负荷重、EGFR L858R突变、基线基因组特征复杂（“dirty”）等预后较差的患者，可优先考虑“靶化”联合；对一般状况差、不能耐受化疗或家属有顾虑者，则先给予单纯三代靶向治疗。

在此基础上，以ctDNA等生物标志物的动态监测结果指导后续治疗方案的调整：服药3—4周后检测ctDNA，若已清除且影像学提示肿瘤缩小良好，可继续原方案（单药或“靶化”联合）或选择“降阶”治疗。 若ctDNA未清除、影像学变化不大甚至略有增大，则可选择继续原方案或实施“升阶”治疗。

这就是肺癌领域提倡的“适应性治疗”理念——根据血浆分子残留病灶（MRD/ctDNA）的变化调整治疗方案强度；无论起始采用单药还是“靶化”联合方案，均可据此实施“升阶”或“降阶”治疗。

但我们也需意识到，这一方向虽然很有潜力，但仍需积累循证证据。另外，ctDNA监测技术尚缺乏统一标准，费用也较高，距离广泛应用于临床实践还有一段路要走。

医脉通：中国创新药正在“爆发”，研究者发起的研究（IIT）是否迎来好时机？

段建春 教授

中国医学科学院肿瘤医院

越来越多中国原研创新药走向世界，为患者提供新选择。IIT源于临床实际问题，BENEFIT、ACROSS1/2、FLAME等均在此背景下开展，并由中国本土药企支持。当前是开展IIT研究的有利时机。IIT研究同样也需要严格遵守GCP原则，接受国家药监机构监管，能够指导临床实践。

我们团队也在开展ACROSS1这项IIT研究，探索阿美替尼“靶化”联合方案对比靶向单药，用于一线治疗 EGFR 敏感突变合并其他驱动基因突变患者的疗效。目前该研究已完成入组；这类患者单药一线治疗效果不差，相关数据预计明年公布，期待能为临床实践提供更多循证证据。

专家简介

段建春 教授

• 中国医学科学院肿瘤医院 肿瘤内科 病区主任（胸部肿瘤）

• 主任医师，肿瘤学博士，博士生导师

• 入选首届“国家优秀青年医师”

• CSCO理事

• CSCO肉瘤专家委员会副主任委员

• CSCO非小细胞肺癌专家委员会常委

• CSCO免疫治疗专家委员会常委

• CSCO小细胞肺癌专家委员会常委

• 中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会常务委员兼总干事

• 中国老年保健协会肿瘤罕见靶点精准诊疗专委会主任委员

• 北京医学奖励基金会肺癌医学青年专家委员会副主任委员

• 中国初级卫生保健基金会肺癌专业委员会 常务委员

• 北京肿瘤学会肺癌专业委员会常委

• 北京癌症防治学会肺癌免疫治疗专业委员会常委

• 北京医学会肿瘤学分会青年委员会委员

• 教育部“创新团队”骨干成员

• 国自然青年基金，国自然面上项目获得者

• 荣获“教育部科技进步一等奖”，“国家科技进步二等奖”，2021 年度茅以升科学技术奖“北京青年科技奖”

• 长期致力于肺癌为主的胸部肿瘤的规范化个体化多学科综合治疗及转化研究

参考文献

1.D. Planchard, et al., Osimertinib with or without Chemotherapy in EGFR-Mutated Advanced NSCLC, N Engl J Med 2023;389:1935-48.

2.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines), Non-Small Cell Lung Cancer, Version 1.2024

3.Pasi A. Jänne et al., Survival with Osimertinib plus Chemotherapy in EGFR-Mutated Advanced NSCLC, N Engl J Med 2026;394:27-38.

4.Duan JC, Zhong J, Sun BY, et al. Aumolertinib with carboplatin-pemetrexed versus aumolertinib for nonsmall cell lung cancer with EGFR and concomitant tumor suppressor genes (ACROSS2): An open-label, multicenter, randomized phase 3 study. CA Cancer J Clin. 2026 Mar-Apr;76(2):e70071

5.Li Z, et al. Aumolertinib with or without chemotherapy in EGFR-mutated advanced non-small-cell lung cancer (AENEAS2): an open-label, multicentre, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2026; Published Online June 15, 2026.

6.Zhijie Wang et al.,Osimertinib with/without chemotherapy in patients with persistent ctDNA EGFR mutant (EGFRm) NSCLC at 3 weeks after 1L osimertinib: A randomized phase II study (FLAME study). 2026 ASCO LBA101

7.Yunpeng Yang et al., Osimertinib (osi) with or without chemotherapy (CTx) as first-line treatment in EGFR-mutant (EGFRm) advanced NSCLC with concurrent TP53 mutations (TOP study). 2026 ELCC. 2O

审批编号：HS-P-A505A-2610-02090

撰写：Rosewei

审校：Wendy

排版：Atai

执行：Atai

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