上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
衰老以功能逐渐衰退为特征，但人类生命周期全程中的代谢组学特征，仍未完全明确。
近日，上海交通大学医学院附属仁济医院卜军教授、钱昆教授、Xu Wei等人在 Science 子刊Science Translational Medicine上发表了题为：Metabolomic aging and mortality clocks based on ensemble learning identify systemic aging risk across the human life span in 18,476 individuals 的研究论文，该论文被选为封面论文。
该研究绘制了中国人群全生命周期代谢图谱，提供了关于衰老对代谢影响的丰富数据，开发了 AI 驱动的代谢组学衰老与死亡时钟，用于识别人类全生命周期的系统性衰老风险。
封面图片描绘了一位骑自行车的人正在日常生活中穿行，而时间的阴影在远方若隐若现。为探究衰老相关的隐藏分子模式，研究团队对超过 18000 名年龄跨度广泛的个体进行了血浆代谢组学分析，并进行了纵向随访。大样本量与多队列结构使得研究人员能够识别出与健康人群代谢年龄加速相关的化合物，以及不同疾病死亡风险相关的代谢物。该研究为探索衰老相关的代谢变化及健康风险提供了宝贵资源。
衰老是一个复杂的生物学过程，涉及细胞、组织和器官系统在分子和功能层面的逐步衰退，是慢性疾病和死亡风险的主要驱动因素。衰老研究面临的核心挑战在于，如何利用既可扩展又具有生物学可解释性的指标，来量化个体间生物衰老的异质性。目前已基于多种分子和临床生物标志物开发出生物学衰老时钟。基于 DNA 甲基化的表观基因组时钟能够提供稳定的调控信号，实现精确的年龄追踪，但对当前生理状态的响应较弱。蛋白质组学时钟则能从系统层面揭示器官功能障碍，但其更广泛应用可能受限于检测方法的复杂性和可扩展性不足。
代谢组为个体生理状态提供了功能上密切相关且对环境暴露敏感的读数。作为生物化学通路的终产物，代谢物整合了基因变异、持续的生理调节、病理扰动以及环境暴露的下游效应。因此，代谢组学非常适合反映生物学衰老、环境暴露和行为对年龄相关表型变异的综合影响。特别是，近年来高通量代谢组学分析平台的进步，使得大规模解析与年龄相关的代谢组模式成为可能，并有望支持在生物学衰老研究中的群体层面应用。
目前已有一些代谢组学衰老时钟被开发出来用于预测实际年龄并生成经年龄调整的偏差指标。然而，覆盖人类全生命周期的大规模血浆代谢组学研究仍然较少，尤其是包含早期生命阶段参与者并进行纵向随访的研究更为稀缺。此外，传统的代谢组学分析平台由于采集时间长、通量低以及流程复杂，在大规模队列中进行快速分析时面临实际挑战。而且，现有的代谢组学衰老时钟通常依赖单一的建模策略，这可能限制了其在异质性人群中的稳健性。
在这项新研究中，研究团队利用纳米辅助激光解吸/电离质谱（LDI-MS）技术，对中国六个医学中心的 18476 名年龄为 1-96 岁的参与者进行了血浆代谢组学分析，并鉴定出 56 种具有代表性的年龄相关代谢物。
在健康队列中，研究团队利用人工智能（AI）集成学习技术并整合 12 种 AI 模型，开发了一个名为“代谢组年龄加速”（metabolomic age acceleration，简称为mAA）的指标，量化每个个体相对于实际年龄的偏离。较高的 mAA 与健康状况恶化和不良生活方式相关。在 2019-2025 年的随访期间，mAA 加速的个体发生脂肪肝、高血压、糖尿病等新发慢性疾病的风险增加，全因死亡风险也升高。
在疾病队列中，研究团队进一步开发了一个与死亡风险相关联的“代谢组年龄偏差”指标，该指标可量化个体根据血浆代谢物推断出的年龄预期死亡风险所产生的个体化偏离。年龄偏离与既定的综合健康指标相关，并随多系统疾病受累及多重疾病负担的增加而升高。
在 18476 名参与者中开发代谢组学衰老指标的研究设计与分析流程
综上所述，这些发现支持血浆代谢组学分析作为一种可扩展、覆盖全生命跨度的方法，用于推导与健康状况、慢病风险和死亡风险相关的、具有临床可解释性的代谢组学衰老指标。
论文链接：
https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adz4815
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