“特大胍胍失踪案！”南京大学：吃胍不抗衰？原因找到了

一个夜黑风高的夜晚，一个身影悄悄靠近另一个，随后毫不犹豫“手起刀落”……别紧张！这不是什么法治频道，故事里的两个主人公都存在于我们的身体里，其中的“受害者”，就是抗衰友友们常见的、大名鼎鼎的二甲双胍。

总感觉自己吃的二甲双胍仿佛没吃？那可能是在你不知道的时候被偷偷“干掉了”！最近，南京大学医学院和上海交大医学院团队在高分Cell子刊上发表一项研究，揭露了二甲双胍在进入生物体内“20分钟就被干掉”的现象，及其背后的可能机制[1]。

《消失的胍胍》：为什么我吃胍就总不行？

二甲双胍，大家的老朋友，一款自被发现能降低糖尿病患者36%全因S亡率，并让70岁的患者比非患者活得还多的时候[2]就一炮而红的抗衰物质，不过，是“黑红”。

图注：与磺酰脲类药物及对照组相比，二甲双胍组（绿色）的S亡率最低

说它没效吧，在大量的过往研究中，它不仅延长了线虫和小鼠的寿命、降低了人类的S亡率，还表现出了降低A症、心血管J病、新冠感染等风险，以及改善衰老相关的虚弱、认知衰退、骨质疏松、视网膜病变等情况的潜力[3-4]。

但要说它有效吧，它没能在被誉为“金标准”的美国ITP计划（多中心干预测试项目）中提升小鼠寿命，其他实验数据也参差不齐；在大多数主要临床试验中没能显示出预期的预防或治疗效果[4]。

不少生物极客早早就把二甲双胍加入“抗衰豪华套餐”，但有的反馈有效，有的觉得无效……众说纷纭之间，目前想给“胍胍抗衰”下个定论还不可能，但已有研究者（比如本文的研究者们）开始好奇，为啥就胍胍这么不稳定？

图注：知名抗衰生物极客Bryan Johnson在X上发文表示，他停了吃了5年的二甲双胍，因为虽然能提升他的精力，但其中90%都无法应用

一开始，他们以为是吸收问题。因为胍胍不经过肝脏代谢，如果无法吸收，就会“怎么进、怎么出”，也就是通过粪便排出体外。于是他们给小鼠吃胍，然后检测小鼠血浆和粪便的胍胍水平。

但神奇的事情发生了！一些对二甲双胍有正常反应的小鼠，其粪便二甲双胍含量低，但血浆二甲双胍含量高，说明应用率高；但为什么对二甲双胍无正常反应的小鼠（下文均简称为MLR小鼠）血浆二甲双胍含量低，粪便二甲双胍含量也低？

为了找到这些“消失的胍胍”，研究者们给胍胍分子带上荧光，再给那些MLR小鼠注射，观察这些胍胍在小鼠体内的走向：进入体内的胍胍果然如过往研究说的那样，绕过了肝脏，直奔肠道和粪便，但20分钟后……荧光信号消失了？

图注：MLR小鼠体内二甲双胍含量迅速降低

如果通过肠道吸收了，那荧光会出现在血浆里，如果没吸收排泄了，那荧光会出现在粪便里，都没有，那就说明不是吸收的问题！

虽然好像“相同的吃胍、不同的效果”有了点眉目，肠道似乎就是那个“失踪地点”，但研究者更纳闷了，肠道里都有谁在啊？！嗯？难不成是肠道菌群？

《谁是凶手》：你的胍胍fine，下一秒mine

想法很大胆，也并非没有“吃胍的菌”，但问题就在于，之前研究发现的那些二甲双胍代谢菌，没有一个是常驻人类肠道的！是历史研究的缺漏，还是实验找错了方向？

研究者们先清空了一批小鼠的肠道菌群，然后给其中一些移植MLR小鼠的肠道菌群，结果证明了他们的猜想：没有肠道菌群的小鼠对二甲双胍的生物利用度就是要高很多，不会出现胍胍“失踪”的情况，进到身体的胍胍也兢兢业业干活，至少发挥了它的原始功能：调节血糖和代谢，如提升葡萄糖耐量和肝脏、脂肪线粒体功能等。

图注：用抗生素清空小鼠肠道菌群，粪便（左）和血浆（右）二甲双胍水平都有所上升

OK，确定了是肠道菌群在“作祟”后，目标范围就小多了。研究者先分析不同菌群与小鼠体内二甲双胍量的统计关系，确定一个大致范围，再逐个验证，就找到了那个“吃胍菌”——

E. hallii MD1

图注：E. halli（霍氏真杆菌）[5]（上）及其在小鼠肠道里的分布（下，红色）

这是一种名为霍氏真杆菌的肠道菌。经检验，它确实能够快速高效地“吃掉”二甲双胍！甚至，在体内环境中被吃掉后，二甲双胍还能够刺激E. hallii MD1的生长，提升它的丰度

找到“凶手”了！接下来就是“作案手法”。通过对E. hallii MD1分泌蛋白的分析，研究者们找到了473种候选的能与二甲双胍相互作用的蛋白，一眼就看到了其中最突出的一类——醛醇脱氢酶（AdhE），尤其是最强的ehAdhE

图注：能与二甲双胍互作的E. hallii MD1分泌蛋白中，ehAdhE一骑绝尘

当把这种ehAdhE基因整合进大肠杆菌的基因组，再移植给小鼠，那么大肠杆菌就会变成那个“吃胍菌”；相反，如果把E. hallii MD1里的ehAdhE基因敲掉，那小鼠也不再会变成“二甲双胍黑洞”的MLR鼠。

在研究肠道菌来源的ehAdhE“迫害”二甲双胍的过程中，研究者还惊喜地找到了一位“帮凶”：NAD+！没错，就是NMN、NR的那个NAD+！NAD+为ehAdhE提供能量，为它们的“迫害”行为“加油鼓劲”。

图注：ehAdhE必须有NAD+协助才能降解二甲双胍，二者缺一不可

肠菌、NAD+、二甲双胍，一时乱成了一锅粥，但只有胍胍受伤的世界达成了！

《这个杀手不太冷》：胍胍消失了，但抗衰没有？

“凶手”归案，“作案手法”明确，证据链已形成，研究者决定即刻将“凶犯”抓捕归案，挽回胍胍的损失：他们从E. hallii MD1菌和ehAdhE两个角度出发，开发了2套避免二甲双胍被“吃掉”，提升其生物利用度的方法。

针对E. hallii MD1菌比较简单，它能“吃”胍胍，找个也能“吃”它的不就好了？研究者找到一种能专门针对E. hallii MD1菌的噬菌体，用噬菌体把E. hallii MD1菌“吃掉”，就能有效恢复二甲双胍水平和功能；

图注：研究者筛选出E. hallii特异性噬菌体

针对ehAdhE的稍微复杂一点，研究者使用人工智能和液相色谱对1500万化合物进行高通量筛选，成功找到了能抑制ehAdhE活性的物质如黄豆苷元、双硫仑（是的你没看错，就是戒alcohol

的那个）等，都能有效改善E. hallii MD1菌对二甲双胍的降解。

图注：黄豆苷元、双硫仑等可抑制ehAdhE活性

到这里，“发现案件-找凶手-枪毙凶手”的全流程，本文的研究者都做完了，这一桩“胍胍失踪案”似乎也可以盖棺定论。但派派总觉得还缺了点什么：动机呢？本案的“凶手”E. hallii菌在身体里又担任了一个什么样的角色呢？

众所周知，肠道微生态作为衰老十四大标识之一，在人类的正常生理、健康、衰老等状态的调节中都占据着重要的地位。肠道菌可以被简单地分为有益菌、有害菌、中性菌，在其与衰老的联系被发掘后，又有一部分菌被人们认定为“长寿菌”

图注：衰老十四大标识中的“菌群失调”

比如，一些在百岁老人体内丰度更高、或者被研究证明有潜力改善衰老状态的肠道菌，如Akk菌、假小链双歧杆菌等，还有一类有相同功能的：丁酸/短链脂肪酸（SCFA）产生菌。因为丁酸/SCFA能够修复肠道屏障、降低YAN症、调节免疫、改善代谢等。

等等？E. hallii菌似乎、好像、大概也是丁酸/短链脂肪酸（SCFA）产生菌！派派粗略去查了一下发现，霍氏真杆菌可利用葡萄糖在人类结肠中产生丁酸和氢，并通过丁烯酰辅酶A发酵乳酸和醋酸来维持肠道代谢平衡[6]；

同时，因为与亨廷顿病等神经运动障碍息息相关[7]，还能够提升能量代谢、改善胰岛素敏感性[8]等，霍氏真杆菌被科学家们视为“未来益生菌”[5,9]；更不要说，随着年龄的增长，霍氏真杆菌的丰度不断下降[10-11]……

图注：随着年龄的增长，霍氏真杆菌的丰度不断下降

这么看，霍氏真杆菌对人类似乎…没有“恶意”？在目前已被发掘的它们的功能潜力中，有一部分关于代谢/认知的，能与二甲双胍相重叠；同时作为“共生物”，不排除它们还有胍胍所不能及的其他功能效果。

肠菌和胍胍的“抗衰大战”，以“胍胍失踪案”为始，以“凶手菌被宣判无罪”为终，看完整个案件的派派陷入了沉思：为了追求健康长寿，人类不断地寻求干预方法，并在不同干预方法之间进行比较，试图找到那个“最有效的”…但，这真的存在吗？

以本文为例，有人吃胍效果绝佳，胍胍在他们身体里大展拳脚，但那是因为他们缺霍氏真杆菌的保护；有人苦恼于吃胍约等于没吃，但在他们不知道的地方，“长寿菌”正在胍胍的滋养下茁壮生长，默默守护健康。

所以，抗衰干预手段只是“手段”，而非“目的”，相对于人体的复杂和多样、差异性，很难通过一种抗衰干预手段实现全人类的健康衰老。因此，在选择抗衰干预方法的时候不妨easy一点，这个方法没效果，试试另一个说不定更适合呢？

[本文标题为《Microbial aldehyde-alcohol dehydrogenase degrades metformin to limit therapeutic response in type 2 diabetes》，发表在期刊《Cell Metabolism》上。南京大学医学院王婷婷教授、赵越助理教授、何克磊助理教授以及上海交通大学医学院附属第九人民医院曹禹教授为论文共同通讯作者，南京大学医学院赵越助理教授、医学院博士研究生彭宸、董铁军以及上海交通大学医学院夏莹助理研究员为论文共同第一作者。该研究得到了国家自然科学基金专项项目（T2341015、32271182、52388101、82573572、32630050、82673169和82272519）、中央高校基础科研基金（2026300373、2026300383和2024300382）、上海市教育委高水平地方高校创新研究团队，以及上海交通大学医学院上海第九人民医院原创勘探项目（JYYC014）的大力支持。]

这里是只做最硬核续命学研究的TIMEPIE，专注“长寿科技”科普。日以继夜翻阅文献撰稿只为给你带来最新、最全前沿长寿资讯，欢迎评论区留下你的观点和疑惑；日更动力源自你的关注与分享，长寿路上与你并肩同行！