兼具生存获益与骨髓保护潜力 晚期胃癌治疗药艾泽利一线治疗获益明确

近日,恒瑞医药自主研发的PD-L1/TGF-βRⅡ双特异性抗体融合蛋白瑞拉芙普α(研发代号SHR-1701)联合卡培他滨和奥沙利铂(CAPOX)一线治疗不可切除局部晚期或转移性HER2阴性胃/胃食管结合部腺癌(G/GEJA)患者的一项III期双盲、随机、对照RELIGHT研究发表在肿瘤学领域的顶级期刊《Journal of Clinical Oncology》(JCO,IF:44.7)。该研究由北京大学肿瘤医院沈琳教授牵头,全国64家中心联合开展。

研究证实,瑞拉芙普α联合CAPOX化疗可改善晚期HER2阴性G/GEJA患者生存获益;安全性数据显示,该联合方案可减少化疗所致中性粒细胞计数降低、血小板计数降低等血液学不良反应发生风险,潜在提示瑞拉芙普α具有骨髓保护作用。该研究核心数据此前已先后在 ESMO(欧洲肿瘤内科学会)、ASCO GI(美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会)大会以口头汇报形式公布,此次完整研究成果正式登载国际顶刊,充分印证其研究价值获得国际学术会议与权威期刊的双重认可。

胃癌是我国高发恶性肿瘤,晚期 HER2 阴性患者长期生存预后不容乐观。一线单纯化疗中位总生存期仅为1年左右,免疫治疗的出现改善了晚期胃癌患者的生存预后。然而,免疫检查点抑制剂PD-1/PD-L1单抗联合化疗相比化疗仅能延长中位总生存期2-2.5个月,患者生存获益的改善依旧十分有限。

瑞拉芙普α是恒瑞医药自主研发的PD-L1/TGF-βRⅡ双特异性抗体融合蛋白,由IgG4型抗PD-L1单克隆抗体融合TGF-β受体Ⅱ胞外结构域构成,通过同步阻断PD-L1与 TGF-β,解除免疫逃逸的同时重塑免疫抑制性微环境,有望克服单靶点免疫治疗局限。该药物于2026年1月在国内获批上市,为全球首款上市的抗PD-L1/TGF-βRⅡ双特异性抗体融合蛋白,适应症为联合氟尿嘧啶类和铂类药物用于经充分验证的检测评估PD-L1阳性(CPS≥1)的局部晚期不可切除、复发或转移性胃及胃食管结合部腺癌的一线治疗。依托RELIGHT研究高级别循证证据,瑞拉芙普α在《中国临床肿瘤学会(CSCO)胃癌诊疗指南2026》中获Ⅰ级(1A类)推荐。

RELIGHT研究(NCT04950322)整体分为安全导入期与随机阶段。导入期入组6例患者接受瑞拉芙普α 30mg/kg联合CAPOX方案,全程未出现剂量限制性毒性,确定该剂量进入随机试验阶段。

随机阶段共纳入731例既往未接受全身系统治疗、不可切除局部晚期或转移性HER2阴性G/GEJA患者,以1:1比例分层随机分组,分层因素包含PD-L1 CPS表达(CPS≥5 vs <5)、ECOG体能状态(0vs1)及腹膜转移情况(有vs无)。瑞拉芙普α组采用瑞拉芙普α联合CAPOX化疗,对照组为安慰剂联合CAPOX化疗,CAPOX最多使用6周期,瑞拉芙普α或安慰剂最长可持续给药2年,直至疾病进展、不可耐受毒性、患者撤回知情或研究结束。

主要研究终点为PD-L1 CPS≥5人群与意向性治疗(ITT)人群总生存期(OS),次要终点包含PD-L1 CPS≥5人群与ITT人群经盲态独立中心评审(BICR)评估和研究者评估的无进展生存期(PFS)、客观缓解率(ORR)、缓解持续时间(DoR)及安全性。

研究共纳入731例初治不可切除局部晚期或转移性HER2 阴性 G/GEJA 患者,按1:1比例分层随机分组,其中瑞拉芙普α联合CAPOX组365例,安慰剂联合CAPOX组366例,两组基线人口学、疾病特征等指标整体均衡可比。瑞拉芙普α组、对照组中位年龄分别为63岁、62岁;PD-L1 CPS≥5人群分别占比67.4%、67.8%;ECOG体能状态1分患者分别占比 75.6%、75.1%;合并肝转移患者分别占比47.9%、48.1%;伴腹膜转移患者分别占比34.0%、33.6%。

研究结果显示,截至2024年5月20日,中位随访13.6个月,研究主要终点OS达到预设统计学检验标准,意向治疗(ITT)人群与PD-L1 CPS≥5 阳性人群均取得阳性结果。

· PD-L1 CPS≥5人群中,瑞拉芙普α组中位OS为16.8个月,较对照组(10.4个月)延长6.4个月,HR=0.53(95% CI:0.40～0.68),P<0.0001,死亡风险降低47%。

· ITT人群中,瑞拉芙普α组中位OS 15.8个月,较对照组(11.2个月)延长4.6个月,HR=0.66(95% CI:0.53～0.81),P<0.0001,死亡风险下降34%。

在多数预设亚组中均可观察到相似的生存获益趋势。值得关注的是,瑞拉芙普α组PD-L1 CPS≥1且<5人群的中位OS长达16.4个月,较对照组10.3个月延长 6.1个月(HR=0.69);瑞拉芙普α药品说明书进一步更新了该亚组的随访数据,截止至2025年11月10日,瑞拉芙普α组mOS为16.5个月,较对照组10.3个月延长了6.2个月(HR=0.671)。合并肝转移的晚期胃癌患者中同样观察到突出的生存改善(HR=0.494)。

PFS获益趋势与OS一致

· PD-L1 CPS≥5人群中,瑞拉芙普α组中位PFS 7.6个月 vs 对照组5.5 个月,HR=0.52(95% CI:0.42~0.66),降低疾病进展或死亡风险48%;

· ITT人群中,瑞拉芙普α组中位PFS 7.0个月 vs 对照组5.5个月,HR=0.57(95% CI:0.48~0.69),降低疾病进展或死亡风险43%。

研究提示无论在ITT人群还是CPS≥5人群,联合方案均可延长患者PFS。

ORR与DoR同样得到改善,PD-L1 CPS≥5 人群瑞拉芙普α组BICR评估的ORR为56.5%,对照组为32.7%,组间缓解率差值23.8%(95% CI:15.1~32.0);ITT人群瑞拉芙普α组经BICR评估的ORR为53.4%,对照组为32.8%,组间差值20.6%(95% CI:13.5~27.5)。DoR同步得到延长,PD-L1 CPS≥5人群瑞拉芙普α组中位DoR为10.2个月,对照组 5.1个月;ITT人群瑞拉芙普α组中位DoR为8.5个月,对照组5.3个月。

本研究中观察到的安全性总体上与抗PD-1/PD-L1单克隆抗体加化疗在相似人群中的预期安全性一致,未发现新的安全信号。接受瑞拉芙普α治疗的受试者免疫介导的不良事件(irAE)谱与其他免疫治疗药物相似,未发现新的安全信号。此外,研究中观察到瑞拉芙普α组较对照组有更低的血液学毒性发生率,提示瑞拉芙普α潜在有助于改善化疗所致骨髓抑制,这可能与TGF-β具有调节造血干细胞数量与活性机制相关。

PD-L1 CPS≥1亚组人群[12]:n=660,相较CAPOX,瑞拉芙普α联合方案延长中位 OS至16.7个月(vs 10.3个月,HR=0.57,95% CI:0.45~0.71)、中位PFS延长至7.1个月(vs 5.5个月,HR=0.51,95% CI:0.42~0.63),ORR为55.4%(vs 33.1%),结果表明在 PD-L1 CPS≥1人群,瑞拉芙普α联合化疗可带来明确的生存与抗肿瘤获益。

高危预后亚组人群[13]:瑞拉芙普α在合并肝转移(n=351)、合并腹膜转移(n=247)、Lauren弥漫型(n=167)三类高危亚组人群中均展现生存获益,肝转移亚组中位OS 16.8个月 vs 10.3个月(HR=0.46),腹膜转移中位OS 12.6个月 vs 8.4个月(HR=0.68),弥漫型腺癌中位OS 16.4个月 vs 9.5个月(HR=0.50)。高危预后亚组人群获益趋势与整体人群相一致,肝转移人群获益尤为突出。

患者报告结局(PRO)[14]:共720例可评估患者,瑞拉芙普α组总体健康状况至恶化时间10.8个月 vs 5.7个月(HR=0.76),上腹疼痛、反酸、恶心呕吐等胃癌相关症状至恶化时间明显延长,随访全程多项生活质量指标持续优于对照组。提示瑞拉芙普α联合CAPOX为患者带来具有临床意义的生活质量获益。

对于初治、不可切除局部晚期或转移性、HER2 阴性G/GEJA患者,相较于安慰剂联合CAPOX方案,瑞拉芙普α联合CAPOX能够带来统计学显著性且具备临床获益的OS改善,并同步延长患者PFS、提升ORR和DoR。安全性方面,该联合方案整体不良反应可控,未出现非预期的新增安全信号,且同时观察到瑞拉芙普α可减少化疗所致中性粒细胞计数降低、血小板计数降低等血液学不良反应发生风险,潜在提示瑞拉芙普α具有独特的骨髓保护作用。综合临床获益与可控的安全性,瑞拉芙普α联合CAPOX有望为该类患者全新的一线标准治疗提供新选择。