重磅获批！从“无药可用“到"精准破局"：内分泌科与泌尿外科共探PPGLHIF-2a靶向治疗新纪元

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国内首个PPGL靶向药物贝组替凡正式获批，PPGL诊疗迈入HIF-2α精准靶向时代！

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤（PPGL）是分别起源于肾上腺髓质和肾上腺外副神经节组织的神经内分泌肿瘤，属罕见病，年发病率约2/100万~8/100万[1]。所有PPGL均具转移潜能，约15%~25%会发生转移，未经治疗的转移性PPGL患者5年生存率不足50%[1]。手术是治疗基石，但术后复发频繁、转移常见；对无法手术或肿瘤负荷较高的患者，既往小规模研究数据匮乏、对毒性作用的担忧及疗效时间往往有限，使全身治疗选择长期受限[2,3]。

2026年10月22日，贝组替凡获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于12岁及以上局部晚期、不可切除或转移性嗜铬细胞瘤或副神经节瘤（PPGL）青少年及成人患者。该PPGL适应症此前已于2026年1月被纳入优先审评品种名单。此次获批让中国PPGL患者首次拥有正式获批的靶向治疗选择，也标志着国内诊疗从“无适应症用药”迈向HIF-2a精准靶向的新阶段。

PPGL的临床管理横跨多学科体系，内分泌科与泌尿外科是两大核心科室。中国医学科学院北京协和医院内分泌科童安莉教授与泌尿外科张玉石教授，围绕疾病认知变迁、局部晚期与转移性PPGL的界定、多学科协作（MDT）及HIF-2α靶向治疗的价值，从双学科视角展开深度对话。

认知之变与协作之基：PPGL的“恶性”与多学科管理

PPGL的诊疗理念近十年经历了重要更新。2017年以后，PPGL在肿瘤形态学编码上被定义为/3，即恶性肿瘤；此前临床常按良性、恶性与转移性划分，此后统一为“恶性”，WHO也在神经内分泌肿瘤分类中以“转移性PPGL”替代了既往“恶性PPGL”的概念[1]。认知更新改变了临床应对策略——治疗不再止于单纯切除，还需关注复发与转移风险。

部分患者初诊时即已出现转移灶，或达局部晚期不可切除。张玉石教授指出，早期患者仍以手术为主；但局部晚期、不可切除或已转移者存在诸多不确定因素，单纯手术未必能取得良好效果。

正因为疾病高度异质、治疗决策需权衡多重因素，PPGL的临床管理从一开始就横跨多个学科。早在20世纪八九十年代，北京协和医院泌尿外科李汉忠主任与内分泌科曾正陪教授即共同牵头组建了PPGL相关MDT团队，该模式已延续数十年。其中，内分泌科承担术前精准诊断（定性与定位）、术前准备与术后随访，泌尿外科负责手术评估与实施。

MDT的价值主要体现在三个层面：

其一，精准诊断与术前准备，降低手术风险；

其二，针对局部晚期患者共同决策——是即刻手术，还是先用药物使肿瘤缩小后再手术；

其三，对转移患者评估原发灶切除，通过减瘤降低肿瘤负荷与激素水平，改善后续疗效、血压控制与生存。

张玉石教授补充，团队还涵盖内分泌科、ICU、核医学科、影像科、病理科、麻醉科及肝胆外科、胰腺外科、血管外科等，针对肿瘤毗邻关系复杂的病例提供多学科支持；比如，肾上腺区肿瘤巨大、与肝管关系密切者常需肝胆外科协助，与胰腺关系密切者则需胰腺外科参与。

界定与抉择：局部晚期、不可切除或转移性PPGL的治疗策略

准确界定疾病状态是治疗决策的前提。张玉石教授指出，转移性副神经节瘤的标准定义是：在不存在副神经节组织的部位出现副神经节或嗜铬细胞相关肿瘤，例如骨与淋巴结，一旦这些部位出现相应病变即可认定为转移。肺、肝等本身存在副神经节组织的部位则需鉴别原发与转移——原发灶相对孤立、转移灶常为多发，但孤立单发病灶亦有原发报道。

局部晚期PPGL多因肿瘤体积大、生长部位不佳而难以处理，常与肠系膜上动脉、肾动脉、肾静脉等邻近血管相互包绕或推移，甚至侵犯邻近脏器，手术难以完整切除且风险高。研究显示，以包膜侵犯、血管侵犯、肾周脂肪侵犯、瘤栓形成及肾上腺外延伸等病理特征界定的局部晚期PPGL，总体复发与转移性复发风险均显著升高[4]。此外，转移性PPGL多为多系统、多发病灶，肿瘤分泌儿茶酚胺可致高血压甚至心肌病等心血管并发症，严重时可致死亡；故治疗目标既要控制肿瘤生长，也要控制激素分泌，以稳定病情、提高生活质量并延长生存[1]。

治疗分为全身治疗与局部治疗：前者包括化疗、靶向治疗及核素治疗（间碘苄胍MIBG、肽受体放射性核素治疗PRRT等），后者包括减瘤手术、消融、介入及放疗等。进展缓慢者可密切随诊观察，进展较快或肿瘤负荷较大者应启动治疗，总体遵循“全身治疗为主、局部治疗为辅”的原则并个体化选择[1]。

局部治疗有其特定场景。张玉石教授指出，局部无远处转移者可考虑手术；有远处转移但局部病灶分泌功能较强时亦可手术切除，但此类手术不能解决全部问题，术后仍需结合系统治疗。治疗顺序应高度个体化：病灶孤立但解剖层次不清、难以切净者可先行系统治疗；原发灶合并多发转移灶、单独处理原发灶获益有限者，应以全身治疗优先。

对局部晚期患者，能否完整切除是预后关键。童安莉教授表示，局部晚期肿瘤常侵犯包膜、与周围脏器粘连甚至包绕血管，手术风险很高；若能通过药物治疗使肿瘤缩小、与重要血管脏器分离，再由泌尿外科实施手术，是较为理想的治疗路径。只有完整切除才可能治愈，部分切除或未切除者内科治疗很难使肿瘤消失，患者可能终生带瘤。

破局之路：从“无药可用”到HIF-2α精准靶向

无论手术时机如何个体化，对无法完整切除或已发生转移的患者，内科治疗长期面临现实困境：PPGL极为罕见，用于其他肿瘤治疗药物缺乏针对本病的临床研究，也无获批适应症。童安莉教授介绍，长期以来临床只能借鉴其他肿瘤的治疗经验，如化疗药替莫唑胺、靶向药物舒尼替尼及国内常用的安罗替尼，另有PRRT、MIBG等核素治疗。但这些方案均无正式上市批文，用药前须签署知情同意书，且副作用明确：恶心呕吐、骨髓抑制，舒尼替尼或安罗替尼可致血压升高、蛋白尿、手足综合征等，用于伴儿茶酚胺诱导性高血压患者时严重心血管事件较常见[1]。

治疗突破源于对PPGL发病机制认识的深化。张玉石教授指出，约30%~35%的PPGL患者存在明确遗传背景，其中最常见的假性缺氧型通路患者预后最差、最易转移，而贝组替凡正是针对该通路的定向治疗；酪氨酸激酶通路激活型患者复发与转移相对较少、更倾向良性，血管生成抑制类靶向药有一定作用，且该通路在HIF-2α上亦存在改变，因此也可能从贝组替凡治疗中获益[1]。

童安莉教授进一步阐述了HIF-2α的核心地位， PPGL发生与基因突变密切相关，胚系突变约占30%~40%，体细胞突变约占30%~40%，整体突变率可达70%~80%；无论SDHB、VHL还是三羧酸循环其他酶基因突变，最终激活的都是HIF-2α通路——SDHB突变使HIF-2α表达增多，VHL突变使HIF-2α降解减少[1,2]。HIF-2α通路研究曾获2019年诺贝尔生理学或医学奖[5]，HIF-2α增多促进肿瘤生长与血管生成，是PPGL发病的核心环节，也是转移性PPGL的核心靶点[3]；阻断该通路后肿瘤生长受控甚至缩小、激素分泌下降，这正是贝组替凡的治疗逻辑。

临床验证：贝组替凡的疗效数据与患者获益

贝组替凡是国际上首个针对HIF-2α靶点的小分子药物，机制上的突破，随即转化为临床证据。2025年10月，《新英格兰医学杂志》发表了贝组替凡治疗局部晚期或转移性PPGL的国际多中心Ⅱ期研究LITESPARK-015结果。该研究纳入72例不适合手术或根治性治疗的患者，给予贝组替凡120 mg每日一次口服，主要终点为盲态独立中心审查评估的确认客观缓解率[3]。结果显示：贝组替凡中位治疗时间23.5个月时，客观缓解率（ORR）26%（95%CI 17%~38%），疾病控制率（DCR）85%（95%CI 74%~92%）；中位缓解持续时间（DOR）20.4个月，中位无进展生存期（PFS）22.3个月；24个月总生存（OS）率76%，中位OS尚未达到。安全性方面，治疗相关严重不良事件发生率11%，12%患者因治疗相关不良事件降低剂量，仅3%停药，无治疗相关死亡[3]。

临床价值不止于影像学缓解。在基线接受抗高血压药物治疗的60例患者中，32%在治疗开始后至少6个月内，至少一种抗高血压药物的日总剂量减少≥50%；部分缓解和疾病稳定的患者中均观察到降压药物减量，提示获益不局限于肿瘤缩小[3]。此外多数患者生活质量稳定或改善：EORTC QLQ-C30总体健康状况/生活质量评分22%改善、52%稳定，躯体功能评分20%改善、58%稳定[3]。

对局部晚期患者，贝组替凡提供了“先缩小、再手术”的转化治疗可能。童安莉教授表示，对评估后不可切除者，可尝试用药，若肿瘤缩小并争取到完整切除机会，患者将获得治愈可能。张玉石教授期待，随着国内正式获批，更多患者可用上具有适应症的药物，并积累中国人群证据。

小结

PPGL属于恶性肿瘤，局部晚期与转移性患者的决策高度复杂，从疾病界定、治疗目标设定到手术与系统治疗的排序，都依赖多学科团队的个体化讨论，“无药可用”曾是长期困境。随着HIF-2α抑制剂贝组替凡新适应症获批，PPGL系统治疗终于有了具有明确适应症的选择：机制上，针对HIF-2α通路的定向阻断使治疗从“借鉴其他肿瘤经验”走向“针对发病核心通路”；临床上，持久的疾病控制、降压药物减量及生活质量的稳定或改善，为患者提供了新的治疗可能。相信随着药物可及性提升与本土证据积累，PPGL诊疗将步入“精准靶向＋多学科协同”的新阶段，为更多患者带来疾病控制、症状缓解与生活质量改善的切实获益。

专家简介

张玉石教授

北京协和医院

• 主任医师，教授，博士研究生导师
  

• 北京协和医院泌尿外科主任
  

• 中华医学会泌尿外科学分会肾上腺外科学组组长
  

• 中国医师协会泌尿外科医师分会肾上腺外科学组组长
  

• 中国医师协会泌尿外科医师分会常务委员
  

• 中国老年学和老年医学学会泌尿和肾病分会副主任委员
  

• 中国老年医学学会泌尿外科分会常委
  

• 北京医学会泌尿外科学分会委员
  

• 北京医学会男科学分会副会长
  

• 北京抗癌协会泌尿生殖肿瘤专业委员会副主任委员
  

• 北京泌尿外科专业质量控制和改进中心专委会副主任委员
  

• 《中国临床案例成果数据库》学委会委员
  

• 《中华泌尿外科杂志》，《现代泌尿外科杂志》，《中华内分泌外科杂志》、《中华诊断学电子杂志》、《中国继续医学教育杂志》，《协和医学杂志》、《临床军医杂志》编委

童安莉 教授

北京协和医院

• 北京协和医院内分泌科教授、主任医师、博导

• 主要研究方向为肾上腺疾病

• 中华医学会内分泌学分会肾上腺学组委员

• 中华医学会糖尿病学分会肥胖与糖尿病学组委员

• 中国医疗保健国际交流促进会神经内分泌肿瘤分会委员

• 中国医疗保健国际交流促进会高血压分会委员

• 中国胰腺病学会委员

参考文献：

[1] 中华医学会内分泌学分会肾上腺学组. 转移性副神经节瘤和嗜铬细胞瘤诊治专家共识[J]. 中华医学杂志, 2025, 105(43): 3917-3931.

[2] Neumann HPH, Young WF Jr, Eng C. Pheochromocytoma and paraganglioma[J]. N Engl J Med, 2019, 381(6): 552-565.

[3] Jimenez C, et al. Belzutifan for advanced pheochromocytoma or paraganglioma[J]. N Engl J Med, 2025, 393(20): 2012-2022.

[4] Raber W, et al. Locally advanced pheochromocytoma/paraganglioma exhibit high metastatic recurrence and disease specific mortality rates: long-term follow-up of 283 patients[J]. Eur J Endocrinol, 2025, 192(6): 705-716.

[5] Moslehi J, Rathmell WK. The 2019 Nobel Prize honors fundamental discoveries in hypoxia response[J]. J Clin Invest, 2020, 130(1): 4-6.

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