诺奖得主苏德霍夫：神经元如何实现闪电交流？

图源：Frontiers for Young Minds

导读：

托马斯·C·苏德霍夫（Thomas C. Südhof）教授与詹姆斯·E·罗斯曼教授（James E. Rothman ）和兰迪·W·谢克曼（Randy W. Schekman）教授共同荣获2013年诺贝尔生理学或医学奖，获奖理由为他们对调控囊泡运输的分子机器的发现。

受Frontiers for Young Minds邀请，苏德霍夫教授讲述了自己当初发现此机制的科学历史[1]。该文通俗易懂，生动有趣，分享给大家。

Südhof TC，Raphael O｜撰文

跑步机上的160｜翻译

SAIXIANSHENG

化学信号：神经元

如何进行信息传递

此刻，当你阅读这些文字时，你大脑中数十亿个被称为神经元的细胞正忙碌地彼此“交谈”。正如你可能与身旁的朋友交谈一样，神经元通过它们之间一个微小的空间——突触，进行信息传递。

图1 神经元如何交流

突触是神经元之间的一个极小的物理间隙，化学信号正是在这里发生交流 （图1A） 。它们借助一类称为神经递质的化学物质来传递信息，这些化学信使能够跨越突触，将信号从一个神经元传递到另一个神经元 （图1B） 。伯纳德·卡茨 (Bernard Katz) 在20世纪50至60年代所开展的一系列精妙实验 [2, 3] 证实了神经元确实是通过化学信使进行交流的。

2013年诺贝尔生理学或医学奖得主 Thomas C. Südhof。图源： © Nobel Prize Outreach. Photo: A. Mahmoud

然而，这引发了一个问题，并在多年间吸引了众多著名神经科学家的激烈讨论：为什么大脑要依赖化学物质跨越突触间隙传递信息，而不是让电信号直接在神经元之间传导？事实上，被称为“缝隙连接” （gap junctions） 的直接电性连接，一种可在神经元之间直接传递电信号的微小通道，在所有动物中都存在，在线虫等结构简单的动物中更是占据主导地位，甚至在你的大脑中也连接着某些细胞。那么，为何不将这类连接用于所有的神经元间通讯呢？

这一争论最终由卡茨予以回答。答案是：灵活性与“脑力” （brain power） 。缝隙连接只有两种状态，就像一个简单的开关，要么允许电流通过，要么阻止电流通过。而化学突触则具有更多可能的状态，因为化学信号以微小的囊泡形式传递，这些囊泡被称为突触小泡，是神经元内被膜包裹的小泡，用于储存并释放神经递质。当发送神经元在短时间内释放大量突触小泡时，信号就更强；反之，释放的突触小泡较少时，信号则较弱。接收神经元会根据接收到的信号强度作出不同的反应 （图1C） 。这意味着每个突触都能依据自身的使用情况、信号的时序以及来自突触外部的各种影响 （如其他神经元的信号、体内化学物质或环境因素） 来调节其信号强度。这使得每个突触都像一台“纳米计算机”，能够对信息进行加工处理，而不仅仅是简单地传递信息 （图1D） 。这种可调节的信号传递机制赋予了大脑远超仅单纯传递不变电信号的“脑力”。

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融合：细胞间的拉链机制

伯纳德·卡茨等杰出科学家的研究揭示，神经递质从囊泡中的释放是通过一种称为“囊泡融合”的过程实现的——即囊泡与神经元的外膜融合，从而将神经递质释放到突触间隙中。此外，人们还发现，囊泡融合与神经递质的释放均依赖于钙离子。许多人熟知钙是一种有助于构建强健骨骼和牙齿的矿物质，但在细胞内，钙还充当着重要的信号分子。在神经元中，当钙离子浓度突然升高时，便会向囊泡发出指令，使其释放所携带的神经递质。值得注意的是，这一整个过程的发生速度极快，不到1毫秒！当我开始研究神经递质的释放时，这一极其迅速的过程在分子水平上是如何发生的，当时仍是个未解之谜。许多杰出的科学家曾致力于研究融合过程，包括莱因哈德·扬 （Reinhard Jahn） 、詹姆斯·罗斯曼 （James Rothman） 和兰迪·谢克曼 （Randy Schekman） 在内的一组科学家，发现了被称为SNARE的蛋白质，这是一类能够像拉链一样将囊泡膜与细胞膜紧密拉合、从而促成融合的蛋白质，它们位于囊泡膜上，对于囊泡融合至关重要。

通过合作研究，我们进一步发现，SNARE蛋白还与另一类名为SM蛋白的辅助蛋白相结合 [4] ，而这些SM蛋白则定位于神经元的细胞膜上。在静息状态下，正是这两类蛋白质之间的相互作用力，使囊泡紧贴于细胞膜。你可以把SNARE复合物想象成一把拉链，它从远离细胞膜的一端开始向膜本身逐步闭合。在静息状态时，这把拉链仅处于半闭合状态，既确保囊泡牢牢附着，又尚未发生融合。那么，究竟是什么促使这把拉链完全闭合，并释放出神经递质呢？

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钙离子触发：快速、精确且协同

我们决定通过解析突触囊泡的组成来回答这一问题。我和我的合作者系统地鉴定了这些囊泡中所含的每一种蛋白质。一些科学家曾怀疑这种方法能否奏效，但科学发现往往需要去检验那些在他人看来颇具风险的设想。我们毅然选择付诸实践，看看能收获些什么。我们逐一分离出各种蛋白质，并深入研究它们的功能。结果发现，有些蛋白质的作用并不显著，这固然令人失望，但这也正是科学研究的常态。

我们在突触囊泡中发现的一种蛋白质是突触小泡蛋白 （synaptotagmin） 。当我们解析出它的结构时，不禁兴奋不已，因为它具有两个形似手臂的结构域，称为C2结构域。此前，人们已在另一种已知能响应钙离子的蛋白质中观察到C2结构域。这使我们推测，突触小泡蛋白可能在突触囊泡融合过程中与钙离子结合。

我们继续研究突触小泡蛋白，并首次证明，在钙离子存在时，它能够与一类名为磷脂的膜分子结合。这一发现促使我们提出了一个重大假设：突触小泡蛋白可能是一种感知钙离子并触发神经递质释放的传感器 [5, 6] 。逻辑十分清晰，膜融合需要膜彼此靠近，神经递质的释放依赖于钙离子，而突触小泡蛋白在钙离子存在时能特异性地结合膜。经过约15年的时间和大量后续实验，我们最终证实了这一假设的正确性，突触小泡蛋白果然是启动神经递质释放的钙离子传感器。

然而，突触小泡融合蛋白并非单独发挥作用，它还与另一种名为“复合体” （complexin） 的蛋白质协同工作 （图2）[7] 。

图2 囊泡与神经元细胞膜融合

complexin与SNARE蛋白结合，使它们处于准备状态，等待膜融合的发生。当钙离子与synaptotagmin结合时，synaptotagmin与complexin共同完成对SNARE蛋白的“拉链式”闭合，从而促使突触囊泡与细胞膜融合，并将神经递质释放到突触间隙中。我们已知complexin是不可或缺的合作伙伴，但对其在分子水平上的作用细节仍未能完全阐明。这正是留给未来科学家们的一项饶有趣味的未解之谜！

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突触结合蛋白家族成员

多年来，我们发现存在16种不同的突触小泡蛋白，分别称为突触小泡蛋白1至突触小泡蛋白16。其中8种能够结合钙离子，而另有4种则特异性地参与大脑神经递质的释放过程：突触小泡蛋白1、2、7和9。有趣的是，它们的部分功能相似，而另一些功能则各不相同。

图3 不同的突触小泡蛋白有不同的速度

Synaptotagmin-1 和synaptotagmin-2 几乎可以互换，只是 synaptotagmin-2 的速度要快得多。这也正是为什么 synaptotagmin-2 主要定位于神经细胞与肌肉之间的突触接触点，在那里它有助于肌肉实现极快速的收缩！Synaptotagmin-7 是四种蛋白中速度最慢的，它在突触间发生相对长时间、反复的神经递质释放时才被激活，例如在行走或演奏乐器等持续性运动过程中。Synaptotagmin-9 的速度则介于两者之间。由于每种 synaptotagmin 都以各自特有的速率发挥作用，它们在大脑中的分布也因突触的具体需求而异。有趣的是，这四种 synaptotagmin 还参与了脑外其他类型细胞中由钙离子触发的囊泡融合过程，例如分泌胰岛素和肾上腺素等激素的细胞。

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膜融合会出错吗？

神经元的融合机制极为重要，一旦出现功能障碍，后果可能十分严重。科学家已发现一些家族携带突变型突触小泡蛋白，这些突变会在儿童期引发严重的脑部疾病。此外，还有一些疾病是由于机体的免疫防御系统错误地攻击突触小泡蛋白，从而干扰神经向肌肉传递信号，导致肌无力。

还有一些疾病，也会影响融合蛋白。例如，肉毒杆菌中毒 （botulism） 和破伤风 （tetanus） 是由细菌毒素引起的，这些毒素会攻击SNARE蛋白，阻断神经元之间的信息传递，从而导致运动功能丧失，即瘫痪。所幸的是，这类情况十分罕见，因为融合机器如此不可或缺，一旦出现故障，患者往往难以长期存活。

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我们的大脑与计算机

请记住，每一个突触都像一台微型“纳米计算机”，能够以多种方式调节其信号的强度。这种灵活性正是大脑如此强大的原因之一。与计算机通常只处理简单的开/关信号不同，突触可以持续地对自身的通信进行精细调控。每当突触被激活时，它们的连接强度就可能增强、减弱，或以其他方式发生改变。这种改变的能力被称为可塑性 （plasticity） ，即突触与脑回路能够根据经验调整其强度与功能的能力，这也是学习与记忆的重要基础之一。

本文所介绍的分子机器正是使这种灵活性成为可能的关键。诸如突触融合蛋白、SNARE 蛋白和复合体蛋白等蛋白质，确保神经递质能够以惊人的速度和精确度被释放，并使每个突触都能调节其信号传递的强度。当大脑能够独立地微调其信号时，它便不再仅仅是一堆电线的集合，而是一个由无数微型信息处理单元构成的庞大网络，这些单元在我们学习和感知世界的过程中不断发生着变化。

这就是为什么你的大脑能够完成许多当今人工智能系统仍然难以企及的任务：仅凭少量经验就能学习，适应突发状况，并将记忆、情感与知识融会贯通，从而理解世界。然而，大脑的这一优势也伴随着一个弱点：我们的记忆并非像计算机文件那样精确无误的存档，而是灵活且可变的，这有时会导致记忆不够准确，却也使我们能够在一生中持续学习、不断成长。

作为一名年轻的科学家，你正步入神经科学这一充满活力的领域。未来科学家面临的重大挑战之一，就是揭示大脑的工作机制，从单个突触发生的细微变化，到数十亿个突触在庞大网络中协同运作的奥秘。解开这一谜题，将使我们对人类自身的本质有更深刻的认识。也许，你将助力揭开大脑下一个重大的秘密！

致谢： 感谢 Iris Gat 提供图表，以及 Susan Debad 对稿件进行编辑。

https://kids.frontiersin.org/articles/10.3389/frym.2026.1739253?utm_source=wechat&utm_medium=social&utm_content=cli1027&utm_campaign=frymartpromchn

参考文献：

[1] Südhof TC and Raphael O (2026) Fast and Fabulous: The Lightning-Speed Language of Neurons. Front. Young Minds. 14:1739253. doi: 10.3389/frym.2026.1739253

[2] Del Castillo, J. and Katz, B. 1954. Quantal components of the end-plate potential. J. Physiol. 124:560. doi: 10.1113/jphysiol.1954.sp005129

[3] Katz, B. and Miledi, R. 1967. The timing of calcium action during neuromuscular transmission. J. Physiol. 189:535–44. doi: 10.1113/jphysiol.1967.sp008183

[4] Sudhof, T. C. and Rothman, J. E. 2009. Membrane fusion: grappling with SNARE and SM proteins. Science. 323:474–7. doi: 10.1126/science.1161748

[5] Fernández-Chacón, R., Königstorfer, A., Gerber, S. H., García, J., Matos, M. F., Stevens, C. F., and et al 2001. Synaptotagmin I functions as a calcium regulator of release probability. Nature. 410:41–9. doi: 10.1038/35065004

[6] Brose, N., Petrenko, A. G., Südhof, T. C., and Jahn, R. 1992. Synaptotagmin: a calcium sensor on the synaptic vesicle surface. Science. 256:1021–5. doi: 10.1126/science.1589771

[7] Maximov, A., Tang, J., Yang, X., Pang, Z. P., and Sudhof, T. C. 2009. Complexin controls the force transfer from SNARE complexes to membranes in fusion. Science. 323:516–21. doi: 10.1126/science.1166505

文章转载自"赛先生"公众号