阿尔茨海默病真的是一种糖尿病吗？这个说法流传20年后，Ⅲ期试验给出关键证据

阿尔茨海默病，怎么会和糖尿病扯上关系？20年前，有研究者在阿尔茨海默病患者的脑组织中观察到胰岛素及胰岛素样生长因子（IGF）信号表达与转导异常，据此提出了“3型糖尿病”的概念。

此后，脑胰岛素抵抗逐渐成为研究热点，也让“阿尔茨海默病可能是一种糖尿病”的说法受到广泛关注。是不是长期血糖异常损伤了大脑？如果真是这样，控制好血糖，是否就能远离阿尔茨海默病，甚至用降糖药阻止记忆继续衰退？

脑子里的糖尿病？

为什么说阿尔茨海默病“可能是一种糖尿病”？在肌肉、脂肪和肝脏等外周组织中，胰岛素最广为人知的功能是调节葡萄糖摄取与血糖水平；而在中枢神经系统中，胰岛素及其受体的作用范围明显更广，既参与脑能量代谢与局部血流调节，也参与神经元突触存活与可塑性维持、树突棘形成、多巴胺等神经递质的合成与周转、蛋白质稳态调控、血脑屏障功能以及神经炎症反应的调节。正因如此，脑内胰岛素信号紊乱可以经由多条通路与神经退行性改变发生联系，其影响并不局限于“脑细胞能否获得足够葡萄糖”这一个环节。

这里需要纠正一个常见误解：脑胰岛素抵抗并不等于“大脑里血糖太高”，也不能理解为脑细胞完全丧失了葡萄糖摄取能力。

神经元摄取葡萄糖的方式与肌肉、脂肪组织并不完全相同，脑内相当一部分葡萄糖转运过程并不直接依赖胰岛素受体信号；因此，脑胰岛素抵抗更准确的含义，是胰岛素受体及其下游信号网络对外源胰岛素刺激的反应减弱，而不是把外周组织2型糖尿病的病理状态原封不动地搬到大脑之中。

2012年发表于《临床研究杂志》的一项研究对离体人脑组织进行了胰岛素刺激检测，结果显示，在没有糖尿病病史的阿尔茨海默病患者海马结构中，胰岛素受体—IRS-1—PI3K通路以及IGF-1受体—IRS-2—PI3K通路的反应均出现明显减弱，且这种信号异常的程度与患者生前的认知下降程度存在关联（图1）。这项研究提示：脑胰岛素信号异常可以独立于全身糖尿病而出现于阿尔茨海默病脑组织之中；但它仍然不能证明所有阿尔茨海默病都由胰岛素抵抗引起。

图1 小脑皮层中胰岛素和IGF-1抵抗的直接证实

离体组织实验只能说明这种机制可能存在，不能证明它决定了疾病的发生和进展。要确认这一点，还要看遗传学研究是否支持、人群中的关联是否稳定，以及随机对照试验能否改善患者的症状和功能。

人群研究：糖尿病患者的痴呆风险高六成

一项汇总约230万人、包含超过10万例痴呆（多种原因导致的认知衰退综合征，而阿尔茨海默病是其中最常见的一种病因/类型）病例的大型分析显示，与没有2型糖尿病的人相比，2型糖尿病患者发生全因痴呆的相对风险约高60%，与血管性痴呆的关联更强。近年来的综述也给出了相似估计：全因痴呆风险总体升高约60%～70%。需要强调的是，这些数字反映的是群体层面的平均风险，并不代表个人的实际发病概率，更不能据此判断某位患者一定会患病。

但风险升高并不能直接说明病因。如果糖尿病主要通过加重Aβ和tau病理导致阿尔茨海默病，那么糖尿病患者脑内应当普遍出现更严重的相关病理改变。然而，现有尸检、脑脊液和影像研究并未一致发现糖尿病患者的Aβ或tau负担更高。利用遗传差异分析因果关系的孟德尔随机化研究，也大多未能证实2型糖尿病会直接导致阿尔茨海默病。

现有证据更支持这样一种解释：2型糖尿病可能通过多条途径损害脑健康。脑小血管病变、缺血性卒中、无症状微梗死、血脑屏障损伤、慢性炎症和脑血流调节异常，都可能参与认知下降。这些血管和代谢改变还可能与Aβ、tau病理同时存在，形成“混合病理”。

图2 2型糖尿病与全因痴呆的概率模型

因此，同样表现为记忆力下降，不同患者脑内的主要问题可能并不相同：有人以阿尔茨海默病病理为主，有人以血管损伤为主，也有人同时存在多种病理。把所有糖尿病相关痴呆都称为“脑内糖尿病”，反而容易忽略需要针对性干预的血管问题。

降糖药能治阿尔茨海默病吗？

判断一种药物是否有效，必须分清四个层次。两种疾病经常同时出现，不等于存在因果关系；发现一条可能参与疾病的通路，不等于它在所有患者中都起主要作用；实验指标或生物标志物改善，不等于患者的认知和生活能力得到改善；观察性研究中用药者痴呆较少，也不等于药物已经通过随机对照试验的验证。

以GLP-1受体激动剂为例，部分动物实验和观察性研究曾提示，这类药物可能具有神经保护作用，一些用药的糖尿病或肥胖人群也表现出较低的阿尔茨海默病发生率。但这可能受其他因素影响：能够长期规范用药、定期随访的人，往往更重视健康管理，就医条件和基础健康状况也可能更好。这些因素本身就可能降低阿尔茨海默病风险，因此不能把观察到的关联全部归功于药物。

2026年发表于《柳叶刀》的EVOKE和EVOKE+两项Ⅲ期随机对照试验，为这一问题提供了关键的直接证据。研究共纳入3808名经生物标志物确认的早期阿尔茨海默病患者，比较每日口服司美格鲁肽（最高14毫克）与安慰剂的效果。治疗104周后，两项试验均未发现司美格鲁肽能够显著减缓认知和日常功能的下降（图3）。

图3 104周内口服司美格鲁肽未显著减缓CDR-SB下降

在约199名患者参加的脑脊液亚研究中，部分与tau病理、炎症和神经损伤有关的指标最多下降约10%，但这些变化并未转化为认知或功能获益。由于该亚研究样本较小，相关分析又属于探索性分析，生物标志物的改善不能被直接解释为药物已经具有临床疗效。

这一阴性结果也需要准确理解，它否定的是口服司美格鲁肽能够减缓早期症状性阿尔茨海默病进展这一具体结论，并不影响司美格鲁肽在糖尿病、肥胖等适应证中的治疗价值，也不意味着所有代谢药物都失去了研究价值。

同样的原则也适用于血糖控制。既往强化降糖研究总体未能证明，严格降低血糖可以稳定改善认知。糖尿病患者规范控糖的主要目的，是减少血管并发症、改善整体健康，而不是追求“血糖越低，记忆越好”。反复发生严重低血糖本身还可能损伤大脑，因此不能为了预防痴呆而自行加药或过度降糖。

当然，治疗试验未获成功，并不等于代谢因素与阿尔茨海默病无关。EVOKE和EVOKE+只回答了特定药物、剂量和疗程对某类早期患者是否有效，不能排除其他药物、不同人群或更早干预的可能。但结果至少提示，当疾病已经出现临床症状时，脑内往往同时存在Aβ、tau、血管损伤和炎症等多种改变，仅调整一条代谢通路，未必足以改变整个病程。

因此，预防与治疗不能混为一谈，症状出现前长期管理可改变的风险因素，是为了降低患病风险；症状出现后试图用药物改变病程，则必须经过严格的临床试验验证。

那么，这种现象能遗传吗？

如果阿尔茨海默病与脑内胰岛素抵抗有关，那么，遗传因素是否可能影响这一过程？要回答这个问题，需要先区分两件事：阿尔茨海默病是否具有遗传易感性，以及遗传因素是否通过胰岛素抵抗增加患病风险。前者已有充分证据，后者尚不能直接下结论。

目前发现的阿尔茨海默病相关遗传变异，主要分为两类。

第一类是罕见的致病变异。位于21号染色体的APP基因、14号染色体的PSEN1基因和1号染色体的PSEN2基因发生特定突变时，可导致常染色体显性遗传性阿尔茨海默病，通常表现为较早发病，并可在一个家族的多代成员中连续出现；若父母一方携带这类致病变异，子女继承该变异的概率为50%，继承后发病风险很高。

第二类是影响患病概率的风险变异，其中研究最充分的是载脂蛋白E基因（APOE）的ε4等位基因。APOEε4会增加晚发型阿尔茨海默病的风险，但并非发病的必要条件，也不意味着携带者一定患病。APOE参与脂质运输、β-淀粉样蛋白（Aβ）代谢清除等过程，也与神经炎症及血脑屏障功能有关。这说明遗传因素可以通过多种生物学途径影响疾病风险，但不能据此认定，脑内胰岛素抵抗就是其中的关键环节。

因此，阿尔茨海默病的遗传易感性已经得到证实，但这些基因是否通过影响胰岛素敏感性或葡萄糖代谢而增加患病风险，仍需进一步研究。与此同时，流行病学研究反复观察到糖尿病与阿尔茨海默病存在统计学关联，但遗传流行病学研究尚未就两者的因果关系得出一致结论。

因此，接下来需要追问的是：这种关联究竟反映了直接的因果作用，还是两种疾病通过血管损伤、炎症及其他代谢因素发生了交集？关于这个问题，学界还在不断地研究和探索。

结语

所以，阿尔茨海默病并不是通常意义上的糖尿病，“3型糖尿病”也只是帮助理解部分病理机制的研究概念，而不是正式诊断。

但这些研究数据也提醒我们：保护大脑不能只看大脑本身，还应重视血糖、血压、血脂、体重、运动、睡眠和血管健康。与此同时，机制上的关联不等于药物已经有效，现有证据并不支持为了预防或治疗阿尔茨海默病而自行使用降糖药，更不是血糖降得越低越好，反复发生的严重低血糖反而可能直接损伤大脑。

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来源：医学论坛网

编辑：薄荷

审核：梨九

排版：蓝桉

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