于贵林教授深度解读：从一线择优到转化探索，肝细胞癌多策略协同如何拓展长期生存获益？

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聚焦HCC治疗新进展，探讨系统与局部治疗的合理协同，兼顾疾病控制、转化机会与长期生存获益。

近年来，肝细胞癌（HCC）系统治疗格局持续演进。从以靶向治疗为主，到免疫联合抗血管生成治疗、双免疫治疗等多种策略并行，不可切除HCC（uHCC）的系统治疗已经从“选择有限”进入“方案丰富”的阶段。与此同时，系统治疗与局部治疗的联合策略也在不断取得进展。2026年6月，美国临床肿瘤学会（ASCO）年会中公布的EMERALD-3 Ⅲ期研究，探索了以双免疫治疗为基础，联合经动脉化疗栓塞术（TACE）、联合或不联合仑伐替尼的治疗策略，目前STRIDE联合仑伐替尼和TACE组相比于单独TACE组达到了无进展生存期（PFS）主要终点；随后在7月欧洲肿瘤内科学会胃肠道肿瘤大会（ESMO GI）大会上进一步公布了基于RECIST 1.1和mRECIST标准的肿瘤缓解数据。这些研究进展不仅丰富了HCC的治疗选择，也使临床关注点进一步延伸至不同治疗策略的合理布局与协同应用。如何根据患者的疾病阶段、肿瘤负荷及肝功能状态合理选择治疗方案，兼顾近期疾病控制、长期生存及后续治疗机会，已成为HCC综合治疗的重要课题。对于潜在可切除的患者，如何通过有效治疗实现转化、争取根治机会，也值得进一步探索。

围绕HCC治疗格局的演进与临床实践中的关键问题，医学界肿瘤频道特邀辽宁省肿瘤医院国际部外科于贵林教授，结合最新临床研究进展，深入解读HCC系统治疗的排兵布阵及转化治疗未来的探索方向，助力构建以长期生存为目标的HCC全程管理策略。

从一线择优到全程布局，uHCC治疗进入多策略并行时代

从索拉非尼开启靶向治疗时代，到仑伐替尼进一步丰富一线选择，再到免疫治疗进入临床，uHCC一线治疗逐渐形成了靶向单药、免疫联合抗血管生成治疗以及双免疫治疗等多种策略并行的治疗格局[1-3]。随着一线治疗选择不断丰富，uHCC治疗正从“有药可用”迈向“精准择优”。临床医生在制定一线方案时不仅需要兼顾疗效、安全性、肝功能储备与出血风险，也要为进展后的二线系统治疗、局部治疗乃至转化根治预留空间。如何依据肿瘤负荷、肝功能和治疗目标合理安排治疗顺序，已成为uHCC全程管理的关键问题。

一线治疗能否带来长期生存获益和有效的肿瘤缓解，直接影响后续的治疗衔接和转化机会。以双免疫治疗为例，STRIDE方案采用单次曲麦利尤单抗联合度伐利尤单抗，随后以度伐利尤单抗维持治疗[3] 。最新公布的HIMALAYA研究长期随访显示（2026 ESMO)，STRIDE组与索拉非尼组的7年OS率分别为14.0%和7.0% [4] ；TREMENDOUS队列1在150例中国内地uHCC患者中观察到34.7%的ORR[5]。前者体现了部分患者持续多年的生存获益，后者则可能为有潜在切除机会的患者创造局部治疗和转化探索的条件。

与此同时，一线布局还需考虑进展后的机制衔接。2026年ASCO公布的IMbrave251研究显示，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（A+B）治疗获益后又进展的患者，继续阿替利珠单抗并联合TKI，与TKI单药相比未能显著改善OS [6]。日本多中心TOPIC队列则观察到“免疫联合治疗-TKI-另一类免疫联合治疗”的“夹心式”序贯，疾病控制率高于其他序贯方式[7]。这些研究提示，uHCC全程管理需要统筹考虑一线获益与后续治疗的机制衔接，而非孤立看待每一线治疗。具体序贯方案仍需结合既往治疗、疾病进展模式及肝功能状态进行个体化治疗。

但是，进展后的系统治疗接力并不是所有患者唯一的后续路径。对于潜在可切除的患者，也包括部分患者获得缓解后的局部干预和外科再评估。在这种情况下，初始方案的选择需兼顾肿瘤控制、安全性与后续手术衔接。含贝伐珠单抗的方案在这方面有明确的管理要求：由于其对组织修复和伤口愈合的潜在影响，2024版转化序贯外科治疗共识建议，贝伐珠单抗应在肝切除术前停用4～6周[8]。因此，治疗前就需要将末次给药、停药间隔和外科再评估纳入计划，而不能仅依据影像缓解决定手术日期。

相比之下，STRIDE不含抗血管生成药物，不涉及贝伐珠单抗相关的出血、伤口愈合风险及其特定的术前停药要求，为需重点考虑此类风险的患者提供了不同选择。不过，STRIDE仍需关注免疫相关不良反应，不能仅凭方案组成认定其整体更安全或能够缩短手术等待时间。具体手术时机仍需结合肝功能、治疗毒性恢复情况及既往局部治疗，经多学科评估确定[3,8]。由此可见，uHCC的治疗布局既需要关注一线方案的长期获益，也要考虑进展后的系统治疗、局部干预及潜在手术机会。不同治疗路径并没有适用于所有患者的固定顺序，关键在于根据疾病特点和治疗目标动态调整。其中，如何通过系统治疗与局部治疗的合理衔接，为部分初始不可切除患者创造根治性治疗机会，仍是值得进一步探索的重要方向。

转化治疗证据逐步积累，初始方案与手术衔接仍待优化

转化治疗为部分初始不可切除HCC患者提供了争取根治的可能。目前，靶免联合及系统治疗联合局部治疗都已积累一定的转化经验，但各研究的不可切除原因、患者筛选和转化标准并不一致，还难以据此确定最优初始方案[9] 。另外，影像学缓解只是外科再评估的依据之一，能否切除还取决于肿瘤范围、剩余肝体积、肝功能和治疗毒性。

TALENTOP随机Ⅲ期研究为部分患者接受切除提供了证据：对于伴大血管侵犯、无肝外转移，在接受阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗诱导治疗后达到PR或SD、且被评估为适合切除的患者中，手术后继续系统治疗较单纯维持治疗显著延长至治疗失败时间（20.4个月 vs 11.8个月，HR=0.60）[10] 。不过，这项研究回答的是"治疗后哪些患者能从手术中获益"，还没有回答"初始选择什么方案，才能让更多患者获得安全切除的机会"。

因此，评价新的联合策略，除了观察肿瘤缓解，还应将实际切除率、围手术期风险和术后长期结局纳入观察；并为未能完成转化的患者保留继续接受系统治疗的空间[8,9]。这意味着，后续探索不能只证明“能够缩瘤”，还要回答“患者能否在可接受的治疗负担下，把肿瘤缓解转化为切除机会”。

从肿瘤缓解到切除机会，探索双免疫联合局部治疗的转化潜力

系统治疗与局部治疗的协同应用，正在成为HCC综合治疗的重要发展方向。对于不适合根治性手术、但仍适合局部介入的患者，如何在局部控制肿瘤的基础上，进一步改善疾病控制及长期结局，是系统联合局部治疗相关临床研究持续关注的问题。EMERALD-1，CARES-336和TALENTACE等研究对TACE联合靶免治疗进行探索，PFS提示获益，OS曲线出现交叉或提前闭合，OS呈现未显著改善或未成熟。EMERALD-3正是在这一背景下，为双免疫联合局部治疗提供了新的Ⅲ期循证证据。该全球性随机对照Ⅲ期临床研究纳入760例不适合根治性治疗、但适宜栓塞的HCC患者。入组患者的肝功能为Child-Pugh A级、自身状态为ECOG PS 0-1分，排除VP3-VP4，无肝外病灶且既往未接受系统治疗。评价STRIDE联合经动脉化疗栓塞（TACE）、联合或不联合仑伐替尼的治疗策略。主要研究终点为由盲态独立中心评审（BICR）按RECIST v1.1评估的PFS，首次数据截止时（DCO1，2025年9月2日），STRIDE联合仑伐替尼和TACE较单纯TACE延长了无进展生存期，中位PFS分别为13.0个月和9.8个月（HR=0.70，95%CI 0.57–0.86，P=0.0007），疾病进展或死亡风险降低30%[11] 。这一结果不仅进一步支持了系统治疗与局部治疗协同改善疾病控制的研究方向，也对双免联合局部治疗提供数据支持。在此基础上，对于部分具有潜在转化机会的患者，联合治疗能否进一步改善肿瘤缓解，并创造后续根治性治疗条件，值得深入探索。

肿瘤缓解结果为这一探索提供了依据。在三组比较所用的基线可测量病灶人群中，经盲态独立中心评审（BICR）依据RECIST v1.1评估，STRIDE联合仑伐替尼和TACE、STRIDE联合TACE及单纯TACE的ORR分别为38.9%、40.8%和27.0%[12] 。按照BICR mRECIST评估，三组ORR分别为73.3%、60.2%和51.7%，提示基于STRIDE的联合治疗方案较强的抗肿瘤活性。前者依据病灶径线变化，后者着重评估动脉期强化的活性肿瘤部分[13] 。不同标准下的缓解结果从肿瘤尺寸和活性病灶两个层面反映了联合治疗的抗肿瘤作用。对于多数仍以疾病控制为主要目标的患者，这些变化具有直接的治疗评价意义；而对于具有潜在转化机会的患者，除了关注ORR还需要进一步影像学缓解能否改变原有的不可切除因素以及外科评估。

图1 EMERALD-3不同评价标准下的客观缓解结果（均由BICR评估）

除缓解率之外，还需结合治疗负担评估联合方案的临床可行性。EMERALD-3的安全性分析显示，三联方案组、STRIDE联合TACE组和TACE组中，可能与任一研究治疗相关的3～4级不良事件发生率分别为62.7%、48.6%和18.6%[11] 。STRIDE＋TACE组该指标数值低于三联组，但高于TACE组，提示在评估联合治疗获益的同时，应充分关注增加的毒性风险。研究报告的不良事件与各治疗组成的已知安全性特征一致。临床决策应综合疗效、肝功能储备、合并症及患者耐受情况，并通过治疗前评估、治疗中关注肝功能变化和不良反应并及时干预，支持适宜患者持续接受治疗。未来开展转化治疗探索时，还需进一步评价肝功能变化、治疗中断及围手术期结局。所以安全性不仅影响当前治疗能否持续，也直接关系到患者能否接受后续系统治疗、局部干预或手术。对于需要长期治疗的HCC患者，良好的治疗耐受性和肝功能维持，是实现全程获益的重要基础。

图2 EMERALD-3研究安全性结果

临床上，系统治疗联合局部治疗的价值，应结合疾病控制、肝功能维持、后续治疗可及性及根治性治疗机会综合判断。治疗后经影像学和MDT评估达到可切除条件的患者，可进一步评估手术可行性；对仍不适合切除的患者，则应关注疾病控制、肝功能及后续治疗衔接。EMERALD-3报告的PFS和影像学缓解结果为系统治疗联合TACE提供了临床证据。

未来研究需要进一步回答的，不仅是如何提高肿瘤缓解率，更是如何将这些治疗反应转化为患者长期结局的改善。同时，也应关注未能完成转化患者的后续治疗情况。只有兼顾整体人群的长期获益与特定患者的根治性治疗机会，才能更全面地评价联合治疗策略的临床价值，并为HCC个体化、全程化治疗提供更充分的依据。

结语与展望

随着免疫治疗、靶向治疗和局部治疗的不断联合，HCC的临床治疗正在从单一治疗模式向多策略协同发展的模式迈进。EMERALD-3等研究进一步丰富了系统治疗与局部治疗联合的循证依据，也为探索更合理的综合治疗策略提供了新的方向。未来，应通过更加精准的患者筛选、联合方案优化及动态多学科评估，明确不同治疗策略的适用人群和最佳衔接时机。对于具有潜在转化机会的患者，应进一步探索将有效的肿瘤缓解转化为根治性治疗机会；对于仍需持续系统治疗的患者，则应重视长期疾病控制、治疗耐受性及后续治疗的可持续性。以患者的实际治疗目标为出发点，发挥不同治疗手段的互补作用，最终改善患者长期生存和生活质量，将是HCC综合治疗进一步发展的重要方向。

专家简介

于贵林 主任医师，医学博士

• 辽宁省肿瘤医院国际医疗部肿瘤外科带组主任

• 中国抗癌协会第一届盆腔肿瘤整合专业委员会委员

• 中国微循环学会肝脏微循环专业委员会委员

• 中国老年学和老年医学学会转化医学分会委员

• 中国老年保健协会肝癌综合治疗专业委员会委员

• 国际肝胆胰协会中国分会首届青年委员会委员

• 辽宁省医学会创伤学分会委员

• 辽宁省医师协会第一届创伤医师学分会委员

• 辽宁省细胞生物学学会胆胰疾病与细胞学研究专业委员会理事

• 辽宁医学杂志编辑

参考文献

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