仿生水凝胶，最新Nature大子刊！

胃肠瘘并非普通的“胃肠破口”，而是消化道与周围器官或组织之间形成了异常通道。胃液、消化酶和细菌不断冲刷创面，使封堵和愈合都格外困难。虽然内镜治疗能减少开腹手术创伤，但金属夹可能牵拉脆弱组织，支架存在移位风险；常见医用胶又容易在潮湿、强酸环境中失效，甚至把邻近器官粘在一起。如何通过一次内镜注射，既牢固封住瘘口，又避免术后粘连，仍是亟待解决的难题。

今日，中国科学院过程工程研究所白硕研究员、梁森副研究员联合中日友好医院李靖涛主任医师报道了一种受蛞蝓防御性黏液启发的可注射水凝胶PGaIII。该材料在室温下能够流动，到达体内后借助37℃体温迅速凝胶，并自发形成“一面牢牢黏住组织、另一面不黏附”的Janus界面，同时兼具耐胃酸、主动收缩和抗菌能力。大鼠及巴马小型猪实验显示，它有望让胃肠瘘的内镜封堵变得更加简便。相关成果以“A single-step injectable Janus-adhesive hydrogel for endoscopic gastrointestinal fistula repair”为题发表在《Nature Biomedical Engineering》上，梁森、李靖涛为共同第一作者。

研究的灵感来自蛞蝓遇险时分泌的黏液：看似柔软，却能紧贴湿润表面。研究团队将温敏聚合物聚N-异丙基丙烯酰胺（PNIPAM）与镓离子（Ga³⁺）结合，使材料在25℃呈流动状态，升至37℃后转变为凝胶（图1a）。注入瘘口时，带正电的聚合物链首先借助静电作用渗入带负电的组织表面；随后随着温度升高，链段收缩并相互缠结，把材料牢牢“锁”在伤口上（图1b）。巧妙之处在于，这种黏附只发生在与组织充分接触的一面。朝外的一侧因缺少组织渗透与缠结而保持不黏，既可封住瘘口，又能减少与邻近器官发生粘连的风险。研究团队将其称为静电辅助拓扑Janus黏附。与多种已报道的水凝胶封堵材料相比，PGaIII将内镜注射、单面黏附、耐酸、收缩和抗菌等功能整合在一起，并面向大型动物胃瘘修复进行验证（图1c、d）。

图1： PGaIII仿蛞蝓黏液的设计、体温成胶及Janus单面黏附机制。

这种材料为什么能遇热成胶？研究人员比较了Ga³⁺、Fe³⁺和Ca²⁺与PNIPAM的相互作用。理论计算表明，镓离子和铁离子都能与聚合物形成较强配位，而钙离子的结合能力明显较弱（图2a、b）。元素分布和显微结构分析进一步证明，PGaIII形成了成分分布均匀的多孔网络（图2c）。相比铁离子体系，镓离子还赋予材料抗菌优势，并避免铁离子在胃内还原环境下可能造成的凝胶不稳定。温度扫描显示，PGaIII在接近体温时由溶液转为凝胶，37℃下约30秒即可完成成胶；优化浓度为0.05 g/mL时，储能模量约为10³ Pa，与胃肠组织的力学水平相近（图2d）。更重要的是，即使在pH 1.0的强酸环境中，凝胶仍能保持稳定，并可经27G针头注入模拟胃液后原位成形（图2e、f）。这让“通过内镜送进去，再在瘘口处凝固”成为可能。

图2： 金属离子配位、凝胶微观结构、温敏成胶及强酸环境下注射性能。

但能够成胶，不代表一定能牢固封堵。为检验Janus黏附是否真正成立，研究人员在大鼠皮肤和离体猪组织上开展实验。凝胶贴近组织的一侧可进入胶原网络，另一侧则几乎不发生渗透；在皮肤、心脏、肝脏、肾脏、胃和肠组织上，都观察到明显的两面黏附差异（图3a—c）。在离体猪胃组织上，PGaIII黏附面的剪切强度约为10.46 kPa，而非黏附面仅约0.11 kPa，相差近100倍（图3d）。研究人员进一步在离体猪胃上制造直径10毫米的贯穿孔洞，注入凝胶后，孔洞能够承受增加的液体压力而不泄漏（图3e）。这表明它既能抓牢创面，又能避免另一面随意粘住组织。

图3： 不同组织上的单面黏附表现及离体猪胃瘘口封堵实验。

胃内不仅湿，还很酸。PGaIII在25℃时水接触角约为51.7°，升至37℃后增大至121.3°，由亲水转为疏水，使凝胶主动排水（图4a、b）。在37℃、pH 1.0的模拟胃液中浸泡48小时后，其黏附强度和抗破裂压力不降反升；相比之下，商用纤维蛋白封闭剂的封堵表现明显减弱（图4c—e）。这款凝胶还有一个特殊本领：不是遇水膨胀，而是遇热收缩。由25℃升至37℃，其自由状态下表面积减少约51.6%，并产生最高约30 mN的牵引力，有助于将伤口边缘向内拉拢（图4f—h）。此外，Ga³⁺可干扰细菌对铁的利用，PGaIII在体外实验中对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的抑菌效果均约为98.6%（图4i—l）。细胞与动物安全性评估也显示出良好的初步生物相容性。

图4： 水/酸耐受、主动收缩、抗菌机理和抑菌性能。

这些功能能否真正转化为修复效果？研究团队首先在大鼠胃部制造直径6毫米的瘘口，分别采用PGaIII、缝线和商用纤维蛋白封闭剂处理（图5a、b）。术后PGaIII组体重逐渐恢复（图5c）。在生存观察中，PGaIII、缝线和纤维蛋白封闭剂组的死亡率分别为3.3%、6.7%和56.7%，未治疗组动物全部死亡，凸显稳定封堵的重要性。更值得关注的是术后粘连。传统缝合和纤维蛋白封闭剂组可见胃部与肝脏之间形成明显粘连，而PGaIII组胃壁表面相对光滑，粘连评分显著降低（图5d、e）。炎症指标显示，PGaIII组促炎因子IL-6降低、抗炎因子IL-10升高（图5f—i）。组织染色进一步发现，治疗第14天瘘口已由新生组织封闭，第21天胃壁结构接近完整恢复，胶原排列和组织再生情况也优于对照处理（图5j—n）。

图5： PGaIII在大鼠胃瘘模型中的封堵、抗粘连与组织修复效果。

接下来，研究人员将检验场景推进到更接近人体胃部尺寸的巴马小型猪。医生通过内镜制造直径20毫米的胃瘘，再经内镜通道注入预冷PGaIII（每组3头猪）；材料接触胃壁后快速凝固，覆盖并黏附创面，整个封堵过程不需要预制贴片或额外的固化步骤（图6a、b）。内镜随访发现，术后第7天凝胶仍牢固覆盖瘘口，即使经过生理盐水冲洗也未脱落；第14天瘘口完全闭合，胃黏膜较为平整。相比之下，钛夹组虽然也实现封闭，却仍可见金属夹残留及局部黏膜变形（图6c）。PGaIII组在伤口收缩、上皮再生和胶原重塑等方面表现更好，相关组织学与免疫荧光结果也支持其修复优势（图6d—i）。不过，这些结果目前仍来自动物实验。

图6： 巴马小型猪内镜封堵实验及与钛夹治疗的修复效果比较。

小结

总体而言，这项研究的突破不只是开发了一款“更黏”的医用胶，而是通过体温触发的原位组装，将注射便利性、单面黏附、主动收缩、耐酸与抗菌结合起来，为胃肠瘘微创修复提供了新思路。未来仍需明确镓离子的长期代谢与清除、复杂胃肠环境下的降解规律，并开展更充分的安全性和临床研究，才能推动这一材料从动物实验走向实际应用。