药品临床综合评价观察｜北京儿童医院：为儿童药拓展应用蹚一条路

在儿童用药领域，专用品种少、适宜剂型缺、超说明书用药等问题长期存在。将证据充分的已上市药品拓展应用于儿童群体，被业界视为一条有效破题路径。国家儿童医学中心、首都医科大学附属北京儿童医院先行先试，以药品临床综合评价为工具，为已上市药品增加儿童适应证、临床诊疗指南更新等提供真实世界证据。

开展综合评价

在北京儿童医院药学部副主任郭鹏的印象中，身边的药师经常被问到关于超说明书用药的问题：这款药品在儿童群体中有没有足够的有效性和安全性证据？低年龄段儿童能不能使用？是否可以增加患儿的长期获益？

“如果只从经验层面作答，或许能解决一个或几个患儿的用药问题。但若有临床数据作支撑，就有可能从根本上改变用药方案，解决一类患儿的用药问题。”郭鹏介绍，北京儿童医院很早就关注到药品临床综合评价在支持监管决策方面的作用，并开展了儿童药品相关项目。在众多项目中，艾曲泊帕临床综合评价项目具有里程碑意义。

2018年，北京儿童医院药学部成晓玲副主任药师在参与原发免疫性血小板减少症（ITP）患儿医药联合门诊时关注到一个现象：随着艾曲泊帕在国内上市，患儿迎来新的治疗手段，但低年龄段患儿面临超说明书用药的问题。

ITP是一种儿童常见的获得性自身免疫性出血性疾病，部分患儿需要长期服药。出血风险高、不易止血、反复就医，给患儿及其家庭带来心理和经济层面的双重压力。传统的ITP治疗以减少血小板破坏为主，多使用糖皮质激素、免疫球蛋白等药物，但这类药物存在影响生长发育、作用不持久等风险和问题。2017年底，艾曲泊帕在国内上市。这一小分子血小板生成素受体激动剂类药物能促进血小板生成，给很多需要长期服用激素类药物的患儿以及其他治疗效果不佳的患儿带来新的治疗希望。

然而，一个现实问题摆在面前。国内批准的艾曲泊帕适用于“对糖皮质激素、免疫球蛋白等反应不佳的成人和12岁及以上儿童慢性ITP患者”，低年龄段儿童适应证尚未获批。成晓玲说：“一边是低年龄段患儿用药的现实需求，一边是说明书中适用年龄的限制，急需通过高质量的证据来填补有效性和安全性的空白。”

为解决这一问题，北京儿童医院药学部和血液科迅速搭建多学科研究团队，于2018年9月启动艾曲泊帕治疗低年龄段儿童ITP的临床综合评价项目。经过知情同意、跟踪随访、数据清洗等工作，研究团队于2020年6月完成初步入组工作。历时近两年时间，这一项目共纳入116名6～11岁患儿。

在收集真实世界数据之后，研究团队首先开展了有效性和安全性评价。结果证实，艾曲泊帕可快速、持续增加6～11岁ITP患儿的血小板计数，且未出现因不良事件退出的情况。紧接着，研究团队进一步完成经济性、适宜性、可及性、创新性等维度的数据收集和分析，形成对艾曲泊帕治疗低年龄段ITP患儿的系统性临床综合评价报告。

北京儿童医院临床研究中心尉耘翠副研究员参与了艾曲泊帕临床综合评价项目。她介绍，该项目的研究成果为院内超说明书用药提供了科学证据，减轻了临床医生的用药顾虑。更重要的是，真实世界研究推动了艾曲泊帕药品说明书的修改。基于研究成果，2022年5月，国家药监局批准艾曲泊帕治疗慢性ITP的适用范围新增“6～11岁儿童”。说明书的重大改变，推动了新型治疗理念和手段更快、更规范地推广应用。

形成研究范式

“从临床问题出发，以真实世界研究积累数据，再通过多维度评价形成综合结果，最终支撑药品说明书修改和临床用药决策，这条路走通了！”郭鹏告诉记者，从2014年起，北京儿童医院聚焦儿童常见病、重大疾病和罕见病用药问题，陆续开展基础的儿童药品临床综合评价项目，并探索推动评价结果向拓展儿童用药适应证、优化临床诊疗指南等方向转化。艾曲泊帕项目的成功转化，为医院开展其他儿童药品临床综合评价项目提供了范式。

郭鹏总结了其中的几个重要原则。评价主题要“真”——只有聚焦未解决的临床真问题、未满足的临床真需求，评价结果才有真应用场景、真转化价值。评价方法要“广”——不只随机对照试验能够提供证据，前瞻性真实世界研究同样可以支持监管决策。评价数据要“全”——包含有效性、安全性、经济性、适宜性、可及性、创新性等多个角度的数据分析，有利于为临床用药提供完整证据链条。评价团队要“多”——临床、药学、方法学等多学科团队深度合作，有利于形成“临床问题—研究证据—综合评价—决策转化—临床反馈”的闭环体系。此外，卫生健康部门、药品监管部门、医保部门和医疗机构等应多方协同，推动药品说明书修改、医保目录准入、临床诊疗指南更新等转化工作，将评价成果转化为提升儿童用药供应保障水平的民生红利。

艾曲泊帕项目的成功转化，也让更多的研究者看到了药品临床综合评价更广泛的价值。成晓玲说：“药品临床综合评价的价值不只在于完成了一次真实世界研究，更在于解决了一类非常实际的儿童用药问题。这正是它的魅力所在。”

筑牢安全屏障

作为全国儿童医学、药学研究中心，北京儿童医院承担着国家赋予的拓展儿童用药、推动精准用药的使命。伴随儿童药品临床综合评价理念和方法的不断完善，该院在一些重大公共卫生事件应对和儿童重大疾病救治中，主动牵头全国多家医疗机构开展多中心评价项目，为儿童用药筑牢安全屏障。

以儿童抗流感药物临床综合评价项目为例，尉耘翠介绍，流感对儿童健康构成较大威胁，尤其是1～5岁儿童，其免疫系统发育尚不成熟，更易出现重症。与此同时，国内市场陆续上市奥司他韦、玛巴洛沙韦等新型抗流感药物。为尽快验证、对比这些药物在儿童群体中的综合价值，2023年9月，北京儿童医院联合13家医疗机构，启动多中心儿童抗流感药物临床综合评价项目。

研究团队花费4个月，完成了对国内外已上市抗流感药物有效性、安全性、经济性、适宜性、可及性、创新性等多个角度的分析，并将评价结果应用于临床用药指导。

这一项目并没有就此结束。评价过程中，研究团队发现，玛巴洛沙韦药品说明书的适用年龄为5岁及以上，国内尚缺乏1～5岁儿童的使用证据。于是，北京儿童医院常务副院长赵成松牵头组织10家医疗机构开展前瞻性真实世界研究。在1个流感季内，研究人员共收集100名1～5岁儿童的临床用药数据。这些数据作为证据的一部分，支持玛巴洛沙韦干混悬剂说明书改写，该药适应证拓展至“1～12岁儿童流感治疗”。

在技术推广方面，北京儿童医院联合国家卫生健康委卫生发展研究中心、国家卫生健康委药具管理中心，起草并发布《儿童药品临床综合评价技术指南（2022年版 试行）》，为全国评价工作提供了规范方法和技术标准。目前，该指南正在更新修订中。在国际合作方面，该院与新加坡国立大学苏瑞福公共卫生学院健康干预与政策评估研究中心、泰国卫生干预和技术评估项目组织等机构合作，连续举办6届“一带一路”共建国家药品临床综合评价发展论坛和4期评价技术方法学培训班。

“药品临床综合评价，不仅要完成一份评价报告，还要让临床有需求但证据不足、说明书滞后的问题尽快得到解决，让真正有价值的数据转化为患儿的治疗获益。”郭鹏说，北京儿童医院将持续推进药品临床综合评价工作，促进儿童用药高质量发展。

文：健康报记者 宁艳阳

编辑：郝松直（实习）

校对：杨真宇

审核：秦明睿 徐秉楠