免疫2.0时代的长生存实践：依沃西单抗联合化疗一线治疗晚期肺鳞癌实现深度缓解，PFS超25个月

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依沃西单抗联合化疗一线治疗晚期肺鳞癌，原发灶缩小88%，PFS突破2年。

亮点抢先看

患者为68岁女性，初诊为左下肺鳞癌（cT4N3M1b IVA期），伴肝转移，右侧颞叶及腰椎可疑转移，合并肺气肿、双肺肺大泡，驱动基因阴性、PD-L1表达阴性，这是一例集高龄、高肿瘤负荷、多部位转移、基础肺病于一身的复杂病例。一线接受依沃西单抗联合紫杉醇+卡铂方案治疗4个周期后，序贯依沃西单抗维持治疗31个周期，疗效评估为部分缓解（PR），无进展生存期（PFS）超过25个月且仍在持续随访。左肺原发病灶由8.5 cm×7.8 cm缩小至1.0 cm×0.8 cm，肝转移灶与颅内可疑病灶均较前显示不清，肿瘤标志物持续下降，治疗期间未观察到咯血、免疫相关性肺疾病等明显不良事件。本病例提示，依沃西单抗联合化疗在晚期肺鳞癌一线治疗中具有确切的疗效与良好的安全性。

病例资料

基本情况

患者，女性，68岁，因“咳嗽、咳痰、左胸痛10月余”于2024年5月10日入院。个人史无吸烟、酗酒史，既往史及家族史无特殊。

基线检查与诊断

2024年5月11日胸部CT提示：左肺团块影，考虑肿瘤并阻塞性炎症；肺气肿、双肺肺大泡，左肺病灶约8.5 cm×7.8 cm；心包少量积液；腰椎内斑片状密度增高影，考虑转移可能。同期肿瘤标志物示CYFRA21-1为90.80 ng/mL、NSE为44.28 ng/mL。2024年5月13日颅脑MRI示右侧颞叶结节状异常强化（转移待排）；2024年6月13日全腹增强CT示肝左叶稍低密度影（考虑转移可能），约2.8 cm×2.5 cm。

图1 2024年5月11日胸部增强CT

2024年5月16日肺穿刺病理明确为左下肺鳞状细胞癌（免疫组化示P40、CK5/6阳性）。2024年6月基因检测示驱动基因阴性、PD-L1表达阴性。综合诊断：左下肺鳞癌cT4N3M1b（肝）IVA期，ECOG评分1分。

图2 病理结果

治疗经过与疗效评估

2024年6月19日至8月22日，患者接受“紫杉醇+卡铂”化疗联合依沃西单抗免疫治疗4个周期；2024年9月12日起行依沃西单抗1000 mg Q21D维持治疗，至2026年7月9日共完成31个周期。

疗效评估为PR，PFS超过25个月。左肺原发病灶由基线8.5 cm×7.8 cm持续缩小至1.0 cm×0.8 cm，缩小幅度达88%；肝左叶病灶于2024年7月31日复查即“较前显示不清”，此后持续显示不清；右侧颞叶可疑转移灶于2025年3月复查“较前显示不清”。治疗期间CYFRA21-1、NSE等肿瘤标志物呈持续下降趋势。

图3 一线治疗后胸部CT变化

图4 一线治疗后腹部CT变化

图5一线治疗后颅脑MRI变化

安全性

治疗期间患者整体耐受性良好，未报告咯血、免疫相关性肺疾病、血液系统毒性、肝肾功能损伤、皮疹及腹泻等不良事件。

专家点评

肺鳞癌一线治疗的临床现状与未满足需求

肺鳞癌是我国非小细胞肺癌（NSCLC）的重要亚型，驱动基因突变比例低（EGFR仅约4.3%）[1]，长期难以从靶向治疗中获益。当前一线治疗以PD-(L)1单抗联合化疗为主，但多项III期研究的mPFS仅为5.5～8.5个月，疗效仍有较大提升空间。

更为棘手的是，免疫检查点阻断与抗血管生成在理论上具有协同增效作用，但已上市的抗VEGF/VEGFR药物因既往研究中鳞癌患者出血风险较高，均未获批鳞癌一线适应症。如何在鳞癌人群中安全、有效地整合抗血管治疗，是临床关注的重要问题。这一困境，恰恰凸显了依沃西单抗作为“靶免一体”双特异性抗体的独特价值，它不是简单的“PD-1单抗+抗VEGF单抗”的物理叠加，而是通过一个分子实现两条通路的真正协同。

依沃西单抗的作用机制：从“联合”到“融合”的范式升级

依沃西单抗是全球首个获批的PD-1/VEGF双特异性抗体，其结构包含源自贝伐珠单抗的IgG部分与源自派安普利单抗的ScFv部分，以对称四价结构同时靶向PD-1与VEGF-A：在VEGF-A存在时，其与PD-1的结合能力提升18倍以上；在PD-1存在时，其与VEGF-A的结合能力提升4倍以上。这一“双向协同增强”效应，使依沃西单抗区别于传统联合方案——后者两个靶点各自为战，而依沃西单抗则实现了“1+1>2”的机制融合。

由于肿瘤组织中PD-1与VEGF高度共表达，该药物呈现“向瘤富集”效应，主要作用于肿瘤浸润免疫细胞与肿瘤新生血管，对正常组织影响小；Fc效应沉默设计则减少了抗体依赖性细胞毒作用相关的免疫不良反应。从机制层面分析，抗PD-1端可解除T细胞免疫抑制，抗VEGF端可促进肿瘤血管正常化、改善免疫微环境，二者协同形成“血管正常化—T细胞浸润—抗肿瘤免疫应答”的正反馈循环。这为免疫联合抗血管治疗在鳞癌中的应用提供了理论基础，也使既往应用受限的抗血管治疗在鳞癌人群中具备了可行性——这正是“免疫2.0时代”的核心内涵：不是简单的药物叠加，而是通过分子设计实现通路的真正协同。

III期研究证据：HARMONi-6确立一线新标准

HARMONi-6是全球首个以当前标准治疗（PD-1抑制剂联合化疗）为对照并取得阳性结果的Ⅲ期临床研究。2025年ESMO大会公布的期中分析显示[2]：依沃西单抗联合化疗组mPFS为11.1个月，对照组为6.9个月（HR=0.60，P<0.0001），疾病进展或死亡风险降低40%，这是目前肺鳞癌一线治疗领域所取得的最佳PFS数据之一。亚组分析显示各亚组获益一致：PD-L1 TPS<1%亚组HR=0.55，PD-L1 TPS≥1%亚组HR=0.66，伴肝转移亚组HR=0.53，基线≥3个远处转移部位亚组HR=0.46。上述结果提示，该方案的获益不依赖于PD-L1表达水平，且可覆盖肝转移、高肿瘤负荷等预后不良人群。

2026年ASCO全体大会上重磅公布了总生存（OS）结果[3]：依沃西单抗联合化疗组mOS为27.9个月，对照组为23.7个月（HR=0.66，P=0.0017），死亡风险降低34%，24个月OS率为64.7%对48.6%，绝对值提升达16.1%。HARMONi-6是目前*首个且唯一在III期研究中对照PD-1+化疗取得显著OS获益的试验。该研究实现了PFS与OS两个关键终点的同步获益，为晚期肺鳞癌一线治疗提供了新的高级别循证依据，从“优于化疗”到“优于标准”，HARMONi-6完成了治疗范式的跃迁。

本病例的诊疗启示：从循证到实践的生动印证

本例患者兼具多项不良预后因素：高龄（68岁）、ECOG评分1分、肿瘤负荷大（原发灶8.5 cm），确诊时伴肝转移及可疑脑转移与骨转移，合并肺气肿与肺大泡，且驱动基因阴性、PD-L1表达阴性，属于临床实践中需要审慎管理的人群。

治疗结果令人鼓舞：原发灶由8.5 cm×7.8 cm缩小至1.0 cm×0.8 cm，缩小幅度达88%；肝转移灶与颅内可疑病灶均消退至影像学“显示不清”；肿瘤标志物持续下降；PFS超过25个月且仍在获益。这一疗效具有多方面临床意义：首先PD-L1阴性患者同样获益，与HARMONi-6研究中PD-L1 TPS<1%亚组的结果一致，提示该方案的疗效不依赖PD-L1表达水平；另外，合并肺气肿、肺大泡的鳞癌患者治疗期间无咯血事件，为抗VEGF治疗在鳞癌中的应用提供了安全性方面的实践参考。

HARMONi-6数据显示[3]，依沃西单抗联合化疗组≥3级出血事件发生率仅2.6%（对照组0.8%），≥3级免疫相关不良事件发生率未高于对照组（均为14%）。疗效与安全性兼顾，使该方案在合并基础肺病、体能状态欠佳的患者中同样具有可实施性，并支持长期维持治疗。本例患者已完成31个周期维持治疗，未出现累积毒性，进一步验证了依沃西单抗在长期治疗中的安全性。

总结

本例患者经依沃西单抗联合化疗一线治疗获得超过25个月的PFS与深度缓解，为这一方案在晚期肺鳞癌中的应用提供了真实世界证据。HARMONi-6研究以PFS与OS双终点阳性结果确立了该方案在一线治疗中的地位，覆盖鳞癌与非鳞癌的HARMONi-3研究亦在推进中。随着更多真实世界数据与长期随访结果的积累，依沃西单抗联合化疗有望为晚期肺鳞癌患者带来进一步的生存获益，引领晚期肺鳞癌治疗全面进入“免疫2.0时代”。

专家简介

周 展 教授
福建省福州肺科医院

• 福州肺科医院肿瘤内科副主任医师

• 中国医药教育协会介入微创呼吸分会委员

• 福建省癌症康复协会肿瘤内科专业委员会常委

• 福建省医师协会肿瘤内科医师分会第二届委员会委员

• 福建省海峡肿瘤防治科技交流协会肿瘤免疫专业委员会委员

• 福建省抗癌协会第三届肿瘤内科专业委员会委员

• 福建省抗癌协会第三届癌症康复与姑息治疗专业委员会委员

• 福建省抗癌协会第一、二届肿瘤内科专业青年委员会委员

• 福州市疼痛专业质控中心委员

专家简介

陈 鸿 教授
福建省福州肺科医院

• 福建省福州肺科医院肿瘤二科

• 主治医师

• 福建省海峡肿瘤防治科技交流协会肿瘤免疫专业委员会 委员

• 福建省癌症康复协会肿瘤内科专业委员会 委员
  

参考文献

[1]Gou LY, et al. Prevalence of driver mutations in non-small-cell lung cancers in the People's Republic of China. Lung Cancer (Auckl). 2014 Feb 12;5:1-9.

[2]Chen Z, et al. Ivonescimab plus chemotherapy versus tislelizumab plus chemotherapy as first-line treatment for advanced squamous non-small-cell lung cancer (HARMONi-6): a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet. 2025 Nov 1;406(10515):2078-2088.

[3]Lu S, et al. Ivonescimab plus chemotherapy versus tislelizumab plus chemotherapy in advanced squamous non-small-cell lung cancer (HARMONi-6): interim overall survival analysis of a randomised, double-blind, phase 3 trial in China. Lancet. 2026 Jun 27;407(10548):2620-2629.

*：截至发稿日

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