首次在人体测试！中国团队给脑细胞装上“开关”，癫痫发作减少九成

癫痫是一种由脑神经元异常、过度同步化放电引发的慢性神经系统疾病，发作时可表现为抽搐、意识障碍、感觉异常或行为异常。按病灶分布，它可分为局灶性和广泛性发作。

如今，全球约有 5,000 万癫痫患者，其中大约 30% 属于药物难治性癫痫，即在规范使用两种以上抗癫痫药物后仍无法控制发作。走到最后，许多病人只能尝试接受颞叶切除手术，但只有约一半的难治性癫痫患者具备手术条件，治愈率也仅在六到八成之间。一旦病灶靠近语言、运动等功能区，风险极高。

长期只用于开展神经科学实验的化学遗传学（chemogenetics），为这个困局提供了另一种可能。

11 月 5 日，首都医科大学宣武医院赵国光教授团队、北京脑科学与类脑研究所罗敏敏教授团队联合健达九州（北京）生物科技有限公司在《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表通信文章，提出了另一种思路：研究人员通过一次性的基因递送，为致痫脑区的神经元安上一个受药物控制的“开关”，即可压制异常放电的神经元。

这是化学遗传学神经调控首次进入人体，未来若推进顺利，这项技术改变的不止是癫痫治疗，还有望扩展至帕金森病、难治性神经病理性疼痛等疾病。

人工设计的“沉默开关”

化学遗传学的源头可以追溯到 2007 年。当时，美国北卡罗来纳大学的布赖恩·罗斯（Bryan Roth）团队在《美国国家科学院院刊》（PNAS）发表研究，用定向分子进化的方法在酵母中改造毒蕈碱受体，得到了一族只被惰性化合物激活的 G 蛋白偶联受体，其中就包括能让海马神经元超极化、实现神经元沉默的 hM4D。

这类人工设计、对天然神经递质失去响应、仅被惰性小分子配体激活的受体被统称为 DREADD（仅由设计药物激活的设计受体）。此后近 20 年，DREADD 成了神经科学实验室里最常用的工具之一，研究者用它解析神经环路、确认特定神经元群对行为的调控功能。

从诞生起，DREADD 始终没能走出实验室。颅内递送病毒载体的安全性顾虑长期存在。布赖恩曾表示，这些年陆续有人找他谈商业化，但没有人愿意承担几乎是从零起步的转化风险。

此次研究使用的药物叫 GA002，是一个基于 9 型腺相关病毒（AAV9）的载体，携带的基因编码一种在自然界中并不存在的受体，名为 hM4D(Gi)，它对一种特定的小分子药物高度敏感。

这个小分子药物就是经典的抗精神病药氯氮平。氯氮平与 hM4D(Gi)结合后，通过 Gi 蛋白偶联的信号通路，抑制放电。由于 GA002 的基因表达决定了受体主要在兴奋性谷氨酸能神经元中表达，这类神经元正是海马内产生癫痫样放电的主力。

与传统基因治疗相比，这种方案最大的优势在于可控性：传统的基因替代疗法递送一个功能基因后，表达水平基本固定，剂量无法调整，也无法撤回基因。化学遗传学则是在基因层面做一次干预，由口服药物调节治疗强度。

在 NEJM 同期发布的评论中，外部专家特别强调，这项研究的亮点之一正在于按需调整治疗强度：想加强抑制就提高氯氮平剂量，出现问题就减量或停药，受体随即回到静默状态。

3 例患者月均发作从 4.33 次降至 0.33 次

由于 GA002 同时涉及具有中枢活性的氯氮平和基因治疗，在进入临床之前，团队必须先回答一个关键问题：如果患者发作减少了，到底应该归功于基因治疗、氯氮平，还是两者的组合？

对此，团队在小鼠癫痫模型中设置了只给水、只给氯氮平、只注射 GA002 以及 GA002 加氯氮平四组对照。结果显示，只有组合给药组显著降低了发作次数。细胞实验也证实，单独的氯氮平或受体表达都无法激活下游信号通路，只有两者同时存在才能触发，这为推进临床试验提供了机制支持。

宣武医院主导的临床研究纳入了 3 名年龄在 28~37 岁间的男性受试者，他们被诊断为单侧海马硬化导致的内侧颞叶癫痫，病程长达 10~25 年，且均属于药物难治性癫痫，此前均未接受过癫痫手术。入组前，三人的月均癫痫发作次数达到 4~5 次。

研究人员为他们进行了全麻手术，采用对流增强给药（CED），通过持续的压力梯度向患者海马体的头、体、尾三个部位递送 GA002，以此覆盖全部病变组织。

8 周疗效评估期内，受试者亲自记录的发作日记显示，3 名患者的月均发作次数从基线的 4.33 次降至 0.33 次，平均下降 92.6%。具体到个人，其中两名受试者从每月 4.5 次降至 0.5 次，另外一名受试者则从每月 4 次降至完全无发作。

除了主观记录，研究还采集了两类指示病情的客观指标。脑电图显示，3 人每小时的发作间期癫痫样棘波数平均从 166 次降至 67 次。影像学则显示，3 人海马代谢不对称指数（量化病侧与健侧海马的代谢差异，数值越高病情越严重）的平均值从 22.07% 降至 7.26%。

在长期随访内，一位受试者在给药约 5 个月后意外断药一周，期间出现了两次发作，恢复服药后发作立即停止，且未再观察到发作，这与“药物控制开关”的机制预期一致，但研究者也强调，还需要专门设计前瞻性的停药与再给药方案才能严格验证配体依赖性。

安全性方面，试验中并未出现与治疗相关的严重不良事件。至于基因治疗中需要密切监测的载体脱落问题（指病毒载体离开给药部位进入全身循环），化验显示，术后第 2 天患者血液中可检出载体 DNA，此后各时间点的体液样本载体水平均低于定量下限。

值得一提的是，团队在推算药物用量时，氯氮平的起始剂量仅相当于该药用作抗精神病药使用上限的 4% 左右。方案中还预留了逐级加量的空间，但三名受试者在最低剂量下就达到预设的反应标准。

积极的结果并不代表着这项疗法会很快走向临床应用。团队在论文讨论部分写道，研究提供了化学遗传学神经调控在人体中可行且初步安全的证据，并不构成疗效的确证，也不应被视为可取代现有颞叶切除手术。

3 名受试者、无对照组、开放标签的设计，无法排除安慰剂效应，也无法排除神经调控领域早有记录的“植入效应”，即手术操作而非药物带来的短期改善。

更关键的证据缺环依然存在，以目前的技术水平，研究人员难以在活体人脑中确认受体是否真的在人脑神经元中表达并与氯氮平结合。团队表示，他们正在开发针对 DREADD 的 PET 示踪剂，计划在后续临床试验中投入应用。

（来源：NEJM）

一场让美国同行沉默的会议

2026 年 8 月，在美国国立卫生研究院脑计划（BRAIN Initiative）年会上，布赖恩表示，他和一名博士后在中美两国的临床试验注册库中检索发现，至少有 7 项 DREADD 人体试验正在进行，且都在中国。据《化学与工程新闻》（Chemical & Engineering News）报道，现场顿时陷入“震惊的沉默”。据在场研究者记录，布赖恩还在会上播放了罗敏敏介绍癫痫试验的视频。

在中国开展的试验目前覆盖三类适应症：癫痫方面，除了宣武医院的两项研究外，三博脑科医院也在开展使用 GA002 治疗局灶性癫痫的试验；帕金森病试验有三项，分别使用名为 STP-001 和 ZR001 的载体，靶向丘脑底核或黑质，目标是用化学遗传学替代需要植入硬件的脑深部电刺激；还有一类针对难治性神经病理性疼痛，由北京天坛医院开展，将载体注入负责疼痛情绪维度的前扣带回皮层。

布赖恩认为，这 7 项试验中最具潜力的是疼痛。以三叉神经病理性疼痛为例，该病痛苦到构成自杀风险因素，而现有疗法非常有限，如果试验成功，基本上可为几乎所有神经精神疾病的环路疗法打开大门。

把视野放到全球，化学遗传学基础研究的积累主要在欧美：DREADD 诞生于美国，伦敦大学学院（UCL）马修·沃克（Matthew Walker）团队围绕癫痫基因治疗方向做了最多临床前工作，他们 2014 年就在《自然-通讯》（Nature Communications）上报告了化学遗传学抑制局灶性新皮层癫痫发作的研究，此后持续探索使用更安全的激活配体来替代氯氮平。

临床转化方面，UCL 团队更多聚焦基于工程化钾通道（EKC）的基因治疗，即一次递送、后续不可调节的传统方案。马修参与创办的 Focalis Bio 已在开发癫痫基因治疗管线，首次人体试验计划在“未来 5 年内”开展。

在中国，转化的推进速度要更快一些。GA002 由罗敏敏创办的健达九州开发，今年 7 月在宣武医院启动 I/II 期注册临床研究，同期也拿到了美国 FDA 的临床试验许可，这让 GA002 成为全球首款基于化学遗传学技术路线进入注册临床阶段的基因治疗药物，用于治疗病灶明确的局灶性难治性癫痫。

接受《自然》（Nature）采访时，马修对中国团队最新研究给出了正面评价，称 GA002 的疗效“令人振奋”。但同时，他也表达了自己的担心：氯氮平高剂量、长期使用与心血管问题等不良反应相关，粒细胞缺乏症则是在低剂量下也可能发生的严重并发症。化学遗传学疗法意味着患者可能需要终身服药，他期待未来出现更合适、更安全的配体药物。

（来源：Science）

这项研究的意义不止于一种疾病的治疗方案。基因治疗发展至今，主流范式是针对明确的单基因病因，补齐或修正有缺陷的基因。

但化学遗传学的干预逻辑则截然不同，罗敏敏曾在接受采访时表示，原则上，凡是可以归因于特定脑区神经元活动异常的神经与精神疾病，无论病因是否来自基因，都可以借助遗传手段给细胞“装开关”， 再用药物远程操控它。这样一来，慢性疼痛、帕金森病、重度抑郁、药物成瘾都可以成为此类疗法的潜在适应症。

罗敏敏在接受《科学》（Science）采访时透露，在癫痫和疼痛两项试验中，团队迄今已累计治疗十余名患者。等这些数据公开，我们才能更好地评估这种疗法到底具备怎样的潜力。

参考内容：

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2606815

https://www.nature.com/articles/d41586-026-03566-2

https://cen.acs.org/pharmaceuticals/drug-development/designer-gene-therapy-chemogenetics-dreadd-epilepsy-clinical-trial/104/web/2026/11

https://cen.acs.org/biological-chemistry/biotechnology/human-trial-chemogenetic-brain-therapy/104/web/2026/08

https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.0700293104

https://www.stdaily.com/web/gdxw/2026-11/05/content_608943.html

https://www.stdaily.com/web/gdxw/2026-07/06/content_543043.html

https://www.science.org/content/article/novel-gene-therapy-lets-drug-dampen-brain-cell-activity-reducing-seizures

注：封面/首图由 AI 辅助生成