阿昔替尼联合替雷利珠单抗用于局部晚期透明细胞肾癌新辅助治疗：Ⅱ期研究显示55%客观缓解率

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阿昔替尼联合免疫治疗探索局部晚期肾癌新辅助治疗新路径

透明细胞肾细胞癌（ccRCC）是肾细胞癌最常见的病理亚型，约占全部肾细胞癌的70%～80%。部分患者确诊时已处于局部晚期，肿瘤体积较大，甚至伴有静脉癌栓，不仅增加手术难度，也可能影响肾单位保留及后续预后。

对于局部晚期ccRCC，手术切除仍是重要治疗手段。然而，如何在术前有效缩小肿瘤、降低手术复杂程度，并为部分患者创造保留肾功能的机会，仍是临床关注的重点。

随着靶向治疗与免疫治疗的发展，联合方案在肾癌围手术期治疗中的探索不断深入。其中，阿昔替尼作为选择性VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3酪氨酸激酶抑制剂，能够抑制VEGFR相关血管生成信号，为其与免疫检查点抑制剂联合应用提供了药理学基础。

2026年，MedComm发表一项单中心、单臂Ⅱ期临床研究，评估阿昔替尼联合替雷利珠单抗用于局部晚期ccRCC新辅助治疗的疗效与安全性，为靶向联合免疫治疗在术前治疗场景中的应用提供了初步临床证据 [1] 。

临床痛点：如何通过术前治疗改善局部晚期肾癌的手术条件？

局部晚期ccRCC常表现为肿瘤负荷较高、局部侵犯或静脉癌栓形成。对于此类患者，直接手术可能面临切除范围大、手术操作复杂及肾功能保留困难等问题。

新辅助治疗的主要目标之一，是在手术前降低肿瘤负荷，改善肿瘤与周围组织的解剖关系，为后续手术创造更有利的条件。

既往研究已对阿昔替尼单药及其联合免疫治疗的新辅助策略展开探索。阿昔替尼通过抑制VEGFR相关信号发挥抗血管生成作用，免疫检查点抑制剂则通过调节抗肿瘤免疫反应发挥作用。两类药物作用机制不同，使靶向联合免疫治疗成为值得研究的术前干预方向。

基于上述临床需求，本研究聚焦阿昔替尼联合替雷利珠单抗的新辅助治疗策略，从肿瘤缩小、手术条件改善及安全性等多个维度，探索该联合方案在局部晚期ccRCC患者中的潜在临床价值。

研究设计：单中心Ⅱ期临床试验评估阿昔替尼联合免疫新辅助治疗

本研究为单中心、前瞻性、单臂Ⅱ期临床试验（NCT05172440），于2021年9月至2024年6月在南京鼓楼医院纳入20例局部晚期ccRCC患者。

患者临床分期为T2～T3、N0～N1、M0，ECOG体能状态评分为0～1。其中，14例（70%）为cT3期，8例（40%）伴有肿瘤癌栓，基线肿瘤最大径中位数为8.3 cm。

所有患者接受为期12周的联合新辅助治疗：

• 阿昔替尼：口服5 mg，每日2次，持续12周；

• 替雷利珠单抗：200 mg静脉输注，分别于第1、4、7、10周给药，共4个周期；

• 手术安排：完成新辅助治疗后，术前停用阿昔替尼7～14天，再根据患者情况实施肾部分切除术或根治性肾切除术。

研究以术前客观缓解率（ORR）为主要终点，次要终点包括无病生存期（DFS）、总生存期（OS）、安全性及组织生物标志物分析。

核心发现：阿昔替尼联合方案展现肿瘤缩小及手术转化潜力

客观缓解率达55%，多数患者原发肿瘤缩小

影像学评估显示，接受阿昔替尼联合替雷利珠单抗新辅助治疗后，患者原发肿瘤最大径由治疗前的8.3 cm降至治疗后的5.6 cm，差异具有统计学意义（P＜0.001）。

20例患者中，19例观察到原发肿瘤最大径缩小，肿瘤最大径的中位缩小比例为30.2%。按照RECIST 1.1标准评估，11例患者达到部分缓解（PR），9例为疾病稳定（SD），客观缓解率达到55%（11/20）。

癌栓长度明显缩短，为复杂手术提供有利条

静脉癌栓是局部晚期肾癌手术治疗中的重要挑战，其范围可能影响手术切除难度及围手术期风险。

本研究纳入的8例伴癌栓患者，在接受阿昔替尼联合替雷利珠单抗治疗后，癌栓长度由治疗前的4.7 cm降至2.3 cm（P＝0.016），癌栓长度中位缩小比例为53.2%。

图1. 治疗反应

73.6%患者实现病理降期，部分患者获得保肾手术机会

20例入组患者中，19例按计划接受手术，未发生围手术期死亡。

在19例接受病理评估的患者中，14例（73.6%）实现病理降期，其中3例由临床cT3期降至病理pT1期，另有1例达到病理完全缓解（pCR，pT0）。

在新辅助治疗后，9例患者的手术方案得到调整。其中，2例初始评估为无法手术切除的患者最终接受了肿瘤切除；另有7例原计划接受根治性肾切除术的患者，治疗后转为接受肾部分切除术。

围手术期安全性总体可控，2年DFS率约90%

安全性方面，研究报告的常见不良事件包括血液学毒性（40%）、甲状腺功能异常（25%）、恶心呕吐（15%）及食欲下降（10%）。

部分患者因不良事件调整治疗安排，但未报告Ⅳ级或Ⅴ级不良事件。在19例接受手术的患者中，未观察到Clavien–Dindo Ⅲ级及以上围手术期并发症。

中位随访26.3个月期间，共有2例患者出现疾病复发，1例患者因COVID-19死亡。2年DFS率约为90%（95% CI：65.6%～97.4%）。

图2. 随访数据

RTK/RAS通路改变与更明显的肿瘤缩小相关

为探索潜在疗效相关生物标志物，研究对治疗前肿瘤样本进行二代测序分析。最终11例患者具有可用于基因组分析的数据。

结果显示，VHL、PBRM1和BAP1是较常见的突变基因，突变比例分别为90.9%、36.4%和27.3%。

值得关注的是，存在RTK/RAS通路改变的患者，其肿瘤缩小比例中位数为32.9%，高于无该通路改变患者的12.5%（P＝0.010）。

此外，基于TCGA-KIRC队列的探索性分析显示，RTK/RAS通路改变与部分免疫细胞浸润特征相关。

图3. RTK/RAS通路改变、肿瘤缩小程度及免疫微环境相关分析

临床启示：阿昔替尼联合免疫治疗拓展局部晚期肾癌术前治疗探索

本研究显示，阿昔替尼联合替雷利珠单抗新辅助治疗后，局部晚期ccRCC患者的原发肿瘤及静脉癌栓均观察到不同程度的缩小，同时部分患者实现病理降期，手术方案也得到相应调整。对于肿瘤负荷较高、伴静脉癌栓或保肾手术难度较大的患者，这些结果为探索术前联合治疗策略提供了初步临床依据。

从药物作用机制来看，阿昔替尼作为选择性VEGFR酪氨酸激酶抑制剂，主要通过抑制VEGFR相关信号发挥抗血管生成作用；替雷利珠单抗则通过阻断PD-1介导的免疫抑制信号发挥抗肿瘤作用。两类药物作用机制不同，为靶向治疗联合免疫治疗提供了药理学基础。本研究进一步提供了阿昔替尼联合替雷利珠单抗用于局部晚期ccRCC新辅助治疗的前瞻性临床数据。

然而，本研究为20例患者的单臂Ⅱ期试验，缺乏随机对照组，因此尚不能明确两种药物各自的独立贡献，其长期获益及临床应用价值仍需进一步验证。

总结与展望

这项Ⅱ期研究显示，阿昔替尼联合替雷利珠单抗用于局部晚期ccRCC新辅助治疗，取得了55%的客观缓解率、73.6%的病理降期比例，以及约90%的2年DFS率。同时，研究观察到原发肿瘤和静脉癌栓缩小，部分患者由计划根治性肾切除转为肾部分切除，提示该联合策略在改善术前肿瘤条件方面具有潜在价值。

作为联合方案中的抗血管生成靶向药物，阿昔替尼在肾癌新辅助治疗中的应用值得持续关注。未来仍需通过更高质量的临床研究，进一步明确适宜人群、最佳联合方案、围手术期管理及长期生存获益。

参考文献：

[1] Yang W, et al. Tislelizumab Combined With Axitinib in Neoadjuvant Treatment of Locally Advanced Clear Cell Renal Cell Carcinoma: A Single-Center, Phase II Clinical Study. MedComm (2020). 2026 Feb 17;7(3):e70641.

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