博十年，向愈行｜方健教授：ASCO指南3.4版重磅升级！洛拉替尼确立一线优选地位，从预防耐药开始引领ALK阳性肺癌迈向临床治愈！

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ASCO指南确立洛拉替尼一线优选，CROWN研究为ALK阳性肺癌迈向临床治愈提供支撑。

值此11月国际肺癌关注月，ALK阳性晚期NSCLC精准治疗迎来值得关注的指南进展。美国临床肿瘤学会（ASCO）发布《伴驱动基因变异的IV期非小细胞肺癌治疗动态指南》v2026.3.4，正式将第三代ALK-TKI洛拉替尼确立为ALK阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的唯一一线优选治疗方案，并明确其他ALK-TKI的替代治疗定位 [1] 。这一推荐变化，为ALK阳性晚期NSCLC的一线治疗选择确立了更加清晰的优先顺序。

推动此次指南升级的重要依据，是III期CROWN研究7年随访所展现的突破性长期获益。洛拉替尼一线治疗中位无进展生存期（mPFS）尚未达到，7年PFS率高达55%，且第3年后PFS曲线持续趋平，每年仅下降约2～3个百分点，形成高位、持久的PFS平台。与此同时，一线洛拉替尼治疗后未见新发ALK靶内二次耐药，实现了预防ALK靶内耐药的突破 [2,3] 。随着长期疾病控制证据不断成熟，ALK阳性晚期NSCLC的治疗目标已经由长期疾病控制进一步迈向“疾病失活”，即部分患者的疾病长期维持在极低活动、低进展风险状态，为实现“临床治愈”带来了新的可能。医学界肿瘤频道特邀请北京大学肿瘤医院方健教授围绕ASCO指南更新、CROWN研究数据及洛拉替尼预防耐药的机制展开深入解读，探讨一线治疗策略的转变及ALK阳性晚期NSCLC的新图景。

从并列推荐到洛拉替尼一线优选：ASCO指南重塑ALK+NSCLC治疗排序

随着肺癌精准治疗持续取得突破，推动了国际权威指南的不断更新。本次ASCO动态指南v2026.3.4涵盖多个驱动基因亚型的治疗进展 [1] 。

在ALK阳性NSCLC领域，洛拉替尼一线治疗推荐地位的升级，成为此次指南更新最受关注的重要变化之一。

此次v2026.3.4版指南首次明确将洛拉替尼确立为唯一一线优选，并进一步细化了其他ALK-TKI的临床适用情形 [1] 。在此前的ASCO指南中，洛拉替尼与阿来替尼、布格替尼等ALK-TKI作为并列的一线推荐方案。

图1. 洛拉替尼 在ASCO指南中的推荐地位

图2. ASCO指南推荐的ALK阳性NSCLC治疗路径

新版 ASCO 指南（v2026.3.4）将 ALK 阳性晚期 NSCLC 的一线治疗从“多药并列”改为“优选—替代—后备”三级路径。一线优选为推荐 1.9：应向患者提供洛拉替尼治疗，证据质量高、推荐强度强，它是唯一被置于“优选”地位的 ALK-TKI。替代选择是推荐 1.10，：当洛拉替尼因预期毒性、合并症、患者偏好或药物可及性等因素不适用，或经规范管理及必要的剂量调整后仍无法耐受时，推荐阿来替尼、布格替尼或恩沙替尼；后备选择为推荐 1.11，：当洛拉替尼、阿来替尼及布格替尼均无法获得时，可选择色瑞替尼或克唑替尼。这一分层的逻辑是：层级高低由长期疗效与证据成熟度决定，是否转向替代或后备药物则取决于耐受性、合并症、患者意愿与药物可及性等个体化因素。由此，指南既确立了洛拉替尼的一线优选地位，又保留了替代与后备空间，为临床医生平衡长期获益、治疗耐受性与可及性提供了明确指引。

在指南的临床解读部分，ASCO专家组特别强调，洛拉替尼在CROWN研究中展现出的高度持久的全身及中枢神经系统（CNS）疾病控制、长期卓越疗效，以及不同预设亚组中方向一致的获益，是此次推荐升级的核心依据。虽然目前尚无洛拉替尼与其他二代ALK-TKI直接比较的随机对照研究，但其长期疗效证据已充分支持一线优选推荐 [1] 。

全球多中心III期CROWN研究显示 [2] ，洛拉替尼一线治疗7年PFS率达到55%，PFS曲线在第3年后持续趋平，形成高位、持久的PFS平台 [3] ：第4～7年PFS率分别为63%、60%、57%和55%，每年仅下降约2～3个百分点。曲线后期下降幅度逐渐收窄，提示患者的疾病进展风险持续降低。对于满2年仍未发生疾病进展的患者，第7年仍保持无进展的概率高达79%，体现了进入平台期后的持久获益。

图3. ITT人群的7年随访PFS结果

在颅内疾病控制方面，洛拉替尼同样展现出突出的疗效深度与持久性。CROWN研究5年随访数据显示，在基线脑转移患者中，洛拉替尼组颅内完全缓解率（IC-CR）达58%，而克唑替尼组为0% [4] 。7年随访进一步显示，洛拉替尼组中位至颅内进展时间仍未达到，7年无颅内进展概率达到92%。其中，基线无脑转移患者7年预防脑转移的概率达到96%，基线伴脑转移患者7年无颅内进展概率达到83%。值得关注的是，洛拉替尼组在治疗30个月后未再观察到新的颅内进展事件 [2] 。这一长期颅内获益表明，洛拉替尼能够有效控制已有脑转移病灶，并在一线治疗阶段持续预防新发脑转移，为患者实现长期无进展生存提供重要保障。

图4. ITT 人群的至颅内进展时间

洛拉替尼的长期获益在不同预设亚组中同样保持一致。CROWN研究7年随访显示，无论年龄、性别、种族及基线脑转移状态如何，洛拉替尼相较克唑替尼均呈现方向一致的PFS获益。其中，在年龄≥65岁的老年患者中，洛拉替尼使疾病进展或死亡风险降低73%（HR=0.27，95%CI 0.16–0.46），年龄<65岁患者的HR为0.15（95%CI 0.10–0.24）。尤其在基线有、无脑转移的患者中，洛拉替尼组7年PFS率分别达到53%和56% [2] 。不同EML4-ALK融合变体及TP53突变状态的患者，相关亚组的长期PFS曲线亦呈现趋平趋势。CROWN研究7年随访显示 [2] ，在EML4-ALK V1亚组中，洛拉替尼的中位PFS达到80.3个月；即使在预后相对较差的EML4-ALK V3亚组中，中位PFS仍达到60.0个月，相比之下，既往二代ALK-TKI研究中该亚组的中位PFS约为16～18个月 [5,6] 。此外，TP53突变亚组的中位PFS达到51.6个月，野生型亚组则尚未达到 [2] 。这表明，洛拉替尼的持久疾病控制获益并不局限于特定临床特征的患者，为其作为ALK阳性晚期NSCLC一线优选治疗方案提供了更广泛的循证支持。

图5. 预设患者亚组的无进展生存期（PFS）分析

从克服耐药到预防耐药：解析洛拉替尼持久获益的生物学基础

洛拉替尼在CROWN研究中展现出的长期疾病控制能力，与其独特的大环酰胺结构及药理学优势密切相关。预防耐药，是洛拉替尼长期获益的重要突破口。传统ALK-TKI治疗面临的核心挑战之一，是肿瘤在持续药物选择压力下逐渐形成耐药克隆，最终导致疾病进展。既往研究显示，二代ALK-TKI治疗后进展患者中，约50%存在ALK激酶域继发突变等靶内耐药机制 [7] 。随着ALK-TKI序贯使用，不同耐药突变还可能逐步累积，形成更复杂的复合突变，增加后续治疗难度。

而CROWN研究呈现了不同的耐药演化特征：在31例已获得分子检测结果的一线洛拉替尼治疗后进展患者中，尚未检测到新发ALK激酶域继发耐药突变 [2] 。这一发现具有重要意义，这提示，一线深度压制ALK信号，可能从根源上阻断ALK依赖性耐药的形成，使“预防靶点内耐药”走向现实。为什么过往药物层出不穷的耐药突变，如今能被“掐死在摇篮里”？

近期一项发表于《Cancers》的从肿瘤生物学角度解释了这一现象 [3] ，ALK靶内耐药突变的出现及克隆扩增，与肿瘤细胞中未被充分压制的ALK信号活性密切相关。凭借对原始ALK靶点的极深压制，1L 使用洛拉替尼实现了从源头上预防靶内耐药及推迟靶外耐药的奇迹。其临床价值因此超越了对已知耐药突变的广泛覆盖，延伸至对新发耐药的干预。

耐药突变需要“燃料”：在像EML4-ALK V3这类高风险变异中，强烈的残余ALK激酶信号在后台不断推动耐药突变的产生与演化。

超深压制切断源头：洛拉替尼对原始ALK具有极其深度的抑制能力（超低IC50），将残余信号压制至几乎为零。失去了演化燃料，耐药突变根本“长不出来”。由于没有了后台“燃料”，不仅单个耐药突变“长不出来”，需要以前期单突变为基础的复合突变更是失去了诞生的土壤。

尽管靶内耐药被完美封锁，但临床上仍有少部分患者发生进展（第1–3年内出现20%–35%的早期进展）。这背后的幕后黑手，正是不依赖ALK的“靶外耐药”以及“TP53基因突变导致的遗传不稳定”。

ALK信号是靶外耐药的罪魁祸首：肿瘤要走 ALK 以外的旁路（MET 扩增、KRAS、MAP2K1 等），前提是体内仍有较强的 ALK 信号在支撑抗凋亡与应激适应——ALK 活性越强，这条旁路越容易走通。

TP53突变与高危人群的挑战：当EML4-ALK V3同时带有TP53突变时，患者往往受到的影响最大。这类患者由于基因组更不稳定，肿瘤更具侵袭性。洛拉替尼在这里之所以仍有优势（中位无进展生存可达51.6个月，而既往二代ALK-TKI研究中该亚组约为18～21个月 [3] ），并不是因为它作用TP53，真正的原因在于它对原始ALK 的抑制足够深。原始ALK被抑制得越彻底，这种靶外耐药出现得就越晚、被压制得越彻底。

CROWN研究的长期随访及耐药演化证据，推动ALK阳性晚期NSCLC将治疗重点前移至一线充分抑制ALK驱动信号、主动预防耐药，以争取更加持久的疾病控制。

临床治愈更可期：ALK阳性晚期肺癌迎来治疗新范式

CROWN研究长期PFS平台的出现，为ALK阳性晚期NSCLC迈向“临床治愈”提供了重要循证依据。过去，我们常用“慢性病”来形容晚期癌症的长期生存，但慢性病往往意味着反复的症状波动和持续的治疗负担。而CROWN研究7年的随访数据给出了更贴切的新概念——“疾病失活”（Inactive Disease），即通过一线持续、强效的ALK信号抑制，有效预防靶点内耐药，使部分晚期患者的疾病长期维持在低活动甚至不活动状态[3] 。在CROWN研究中可见：

洛拉替尼组治疗30个月后未再观察到新的颅内进展事件；

26个月后未再发生新的治疗相关不良事件导致的永久停药；

5年至7年随访期间亦未见新增3–4级不良事件患者；

综合考虑非肿瘤进展相关死亡事件后，第3年后年疾病进展率可能低于2%，数值上甚至低于白斑和冒烟型多发性骨髓瘤等癌前或肿瘤前驱性疾病的年进展风险 [3] ，使“疾病失活”成为理解洛拉替尼长期获益的重要生物学视角，也让“临床治愈”逐步从治疗愿景走向现实。

2026年发布的《中国ALK阳性晚期NSCLC“临床治愈”蓝皮书》，将一线治疗后持续5年以上无疾病进展作为重要评价参照，同时关注患者生活质量及社会功能的维持与恢复 [8] 。全国性医患调研显示，90.53%的医生和84.00%的患者认可将“临床治愈”作为治疗目标 [9] 。洛拉替尼已经为这一目标提供了有力的长期循证支持。

更深远的意义在于，洛拉替尼正推动ALK阳性晚期NSCLC由传统序贯治疗，转向“一线预防耐药、使疾病失活”的全新治疗范式。传统“二代TKI起始、三代TKI后续”的“2+3”序贯模式，侧重于耐药发生后的治疗补救，却可能错失一线预防耐药，争取超长期获益的关键时机。CROWN研究高位、持久的PFS平台期，及预防靶内耐药的优势，为“Best First”最优治疗前置提供了有力的循证支撑，也使传统“2+3”序贯思路面临重新审视。与此同时，ASCO指南v2026.3.4已确立洛拉替尼唯一一线优选地位，进一步强化了“一线预防耐药”在初始治疗决策中的核心地位，为ALK阳性晚期NSCLC患者争取“临床治愈”提供了更为坚实的依据。

专家简介

方健 教授

• 北京大学肿瘤医院 胸部肿瘤内二科 科主任

• 主任医师 、硕士研究生导师

• 北京肿瘤防治研究会副会长

• 北京肿瘤防治研究会肺癌分委会主任委员

• 中国老年学学会老年肿瘤专业委员会分子靶向委员会副主任委员

• 中国老年学学会老年肿瘤专业委员会肺癌委员会委员

• CSCO血管靶向治疗专家委员会委员

• 中国抗癌协会化疗专业委员会委员

• 中国抗癌协会老年专业委员会执行委员

• 国家药监局药品审评专家

参考文献：

[1] Reuss J, et al. Therapy for Stage IV Non-Small Cell Lung Cancer With Driver Alterations: ASCO Living Guideline. Version 2026.3.4. Updated September 30, 2026.

[2] Shaw AT, et al. Lorlatinib versus crizotinib as first-line treatment for advanced ALK-positive non-small-cell lung cancer: 7-year update from the phase III CROWN study. Ann Oncol. 2026;37(9):1242-1252.

[3] Shi S, Christopoulos P. Current Management and the New Paradigm for ALK+ NSCLC After CROWN. Cancers (Basel). 2026;18(18):3044.

[4] Solomon BJ, et al. Lorlatinib Versus Crizotinib in Patients With Advanced ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: 5-Year Outcomes From the Phase III CROWN Study. J Clin Oncol. 2024;42(29):3400-3409.

[5] Camidge DR, et al. Updated Efficacy and Safety Data and Impact of the EML4-ALK Fusion Variant on the Efficacy of Alectinib in Untreated ALK-Positive Advanced Non-Small Cell Lung Cancer in the Global Phase III ALEX Study. J Thorac Oncol. 2019;14(7):1233-1243.

[6] Camidge DR, et al. Brigatinib Versus Crizotinib in ALK Inhibitor-Naive Advanced ALK-Positive NSCLC: Final Results of Phase 3 ALTA-1L Trial. J Thorac Oncol. 2021;16(12):2091-2108.

[7] Schneider JL, et al. ALK-positive lung cancer: a moving target. Nat Cancer. 2023;4(3):330-343.

[8] 中国抗癌协会非小细胞肺癌专业委员会. 中国ALK阳性晚期NSCLC“临床治愈”蓝皮书. 2026.

[9] Li W, et al. Patients' and Physicians' perception on "Clinical Cure" in Locally Advanced or Metastatic NSCLC: A Nationwide Survey in China. WCLC. 2026. Abstract EP12.21.

*此文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息，不代表平台立场。