EGFR突变遇上MET异常：初治与耐药的全程排兵布阵丨直播回顾

整理者：Leizi

审核人：张俊萍教授、商琰红教授、刘峥教授、刘永刚教授、鹰版

快速阅读指引：

• MET异常到底有哪几类？为什么“扩增”和“过表达”不能互相替代？
• 在EGFR突变患者身上，MET异常在“初治”和“经治”两种场景下分别意味着什么？
• 初诊已经做过基因检测，为什么三代药耐药后还要再测一次？
• NGS、FISH、IHC各自看什么？MET扩增为何以FISH为金标准？
• 为什么MET扩增还分“多倍体”和“局部扩增”？两者疗效有差别吗？
• 今年ESMO公布的SANOVO研究，对初治EGFR突变合并MET过表达患者意味着什么？
• 一线早用双靶，还是耐药后再补双靶？会不会“透支”后线、造成过度治疗？
• 埃万妥单抗（双抗）和口服MET-TKI（双靶）一线方案怎么选？
• 三代药耐药后，针对MET扩增的“标准答案”是什么？SACHI与SAFFRON带来了什么改变？
• 临床如何把握MET靶向治疗的“获益阈值”？IHC 2+的患者到底该不该联合？
• 国内已获批、患者可及的MET-TKI有哪些？5款药在真实世界里怎么选？
• MET-TKI最常见的外周水肿怎么自我监测和管理？不耐受时如何减量？

2026年10月26日，与癌共舞论坛「北斗蜚声& E聊医访」邀请到山西白求恩医院张俊萍教授、河北大学附属医院商琰红教授、邯郸市中心医院刘峥教授、包头市肿瘤医院刘永刚教授，围绕“EGFR突变遇上MET异常：初治与耐药的全程排兵布阵”展开了一场开放麦式圆桌讨论。四位专家从MET异常的概念厘清、检测策略、初治双靶选择、耐药破局，一直谈到双抗与MET-TKI的安全用药与国内可及性，把MET这个EGFR突变患者全程管理中最需要读懂的关键词，一次性讲透。

共性问题解答

问：MET异常到底有哪几类？为什么“扩增”和“过表达”不能互相替代？

商琰红教授：2026版《MET异常非小细胞肺癌诊疗中国专家共识》将MET异常分为五大类：MET外显子14跳跃突变、MET扩增、MET蛋白过表达、MET融合以及MET活化突变。这几类不能等同而论，因为每一种在疾病发展中所起的作用不同，也就是“生物学行为”不同。致病性最强的是MET外显子14跳跃突变，它导致受体降解受阻、持续驱动肿瘤增殖，目前已获批并纳入医保的药物就有5款。其次是MET扩增，尤其是局部扩增，既可能作为原发的驱动原因，也可能在EGFR-TKI耐药后成为旁路激活的来源，致病性明确。MET蛋白过表达位于蛋白层面，过表达不一定伴随基因扩增，即便表达出来，受体有无活性也不确定，因此驱动性比基因扩增更弱。一句话概括，14跳突最“恶”，其次是扩增（尤其局部扩增），再其次是蛋白过表达。

问：在EGFR突变患者身上，MET异常在“初治”和“经治”两种场景下分别意味着什么？

张俊萍教授：EGFR突变是肺癌中最早被认知的精准靶点，MET是另一条通路。如果初诊时就同时带有原发的MET扩增或过表达，意味着肿瘤除了EGFR还有MET这条驱动旁路，即所谓“共突变”，恶性度更高——单用EGFR-TKI效果不好，因为即便堵住了主路，旁路仍能让肿瘤细胞绕过EGFR、持续增殖甚至转移。而如果初诊时只有单纯的EGFR突变，经过EGFR-TKI治疗之后，肿瘤细胞会自发把这条MET旁路激活，旁路激活本身就是耐药的结果。所以原发和继发扩增都扮演“旁路”角色，只是发挥作用的阶段不同：一个是初诊就存在，一个是耐药后才出现。

问：初诊已经做过基因检测，为什么三代药耐药后还要再测一次？

刘峥教授：肿瘤具有很强的时空异质性。初诊那次检测只反映了当时的分子状态；EGFR-TKI治疗本身会形成选择压力，敏感的克隆被抑制，耐药的克隆群逐渐出现，治疗一段时间后分子图谱往往已经改变。2026版共识推荐，所有病理类型的晚期非小细胞肺癌在诊断时进行常规的MET外显子14跳跃突变、MET扩增及MET蛋白过表达检测；对于EGFR-TKI耐药后的患者，则推荐进行MET扩增和蛋白过表达检测，均有证据级别支撑。三代靶向药耐药后机制多样，其中不少有对应的靶向药可选，所以原则就是“有靶打靶”，复测正是精准破局的前提。

问：NGS、FISH、IHC各自看什么？MET扩增为何以FISH为金标准？

刘永刚教授：不同检测方法对应不同的异常形式，没有一种方法能包揽所有MET异常。NGS（二代测序）一次能筛查多个基因，初诊大范围筛选时最常用，对MET外显子14跳跃突变的检出率很高，但对扩增的判定不如FISH准确。FISH（荧光原位杂交）能直观区分局部扩增与多倍体扩增、明确基因拷贝数，因此是判断MET扩增致病性的金标准——当高度怀疑MET扩增（例如三代药耐药后）而NGS没报出来时，常需加做FISH做完整补充。MET蛋白过表达则靠IHC（免疫组化）判读，它直接反映治疗靶点的状态，且不受是否伴随扩增的限制。临床通常以一种方法为主，必要时辅以其他方法。

问：为什么MET扩增还分“多倍体”和“局部扩增”？两者疗效有差别吗？

刘永刚教授：可以打个比方：一条染色体上MET位点增多叫扩增；如果是多条染色体整体增多，就是多倍体。就像过年蒸馒头，一个馒头上点了6个红点，是扩增；6个小馒头各有一个红点，是多倍体。治疗上两者都有效，但局部扩增的致病性更强，MET-TKI的疗效通常优于多倍体。

商琰红教授：区分多倍体与局部扩增，关键在于判断MET拷贝数增加是否真正反映了MET基因的选择性扩增。多倍体通常伴随7号染色体拷贝数整体增加，而局部扩增表现为MET基因相对于染色体着丝粒的拷贝数增加。FISH通过MET/CEP7比值有助于区分这两种情况；NGS也可以结合扩增区域及拷贝数特征进行判断。现有研究提示，高水平、局灶性MET扩增可能具有更强的MET通路依赖性，对MET抑制剂的获益也可能更明显。但扩增程度与药物敏感性并非简单对应关系，具体仍需结合检测方法、判定阈值及相应临床研究证据。

问：今年ESMO公布的SANOVO研究，对初治EGFR突变合并MET过表达患者意味着什么？

张俊萍教授：SANOVO是今年ESMO（2026）公布的、由中国学者领衔的一项III期临床研究，针对初治的EGFR突变合并MET过表达（IHC 2+或3+）患者，比较奥希替尼联合赛沃替尼与奥希替尼单药。结果非常明确：MET免疫组化3+人群的疾病进展或死亡风险降低55%，整体（ITT）人群降低44%；整体人群的中位无进展生存期达到24.9个月，对照组为13.8个月，中位总生存期达到44.5个月，对照组为34.9个月。需要补充的是，研究在IHC 3+人群和总体人群中取得阳性结果，但IHC 2+单独亚组的获益证据仍不充分，不能由此推断所有MET表达阳性患者都应一线接受双靶治疗。这说明一旦存在MET过表达，往往提示肿瘤存在“双驱动”，应当同时抑制EGFR和MET两条通路。总生存数据仍需结合成熟度及后续随访审慎解读。

商琰红教授：SANOVO研究的重要价值，在于通过随机III期临床研究，为初治EGFR突变合并MET过表达患者的一线双靶治疗提供了新的证据。研究显示，奥希替尼联合赛沃替尼较奥希替尼单药显著改善无进展生存，ITT人群中位PFS分别为24.9个月和13.8个月，HR为0.56；高MET表达的IHC 3+人群获益更加突出，HR为0.45。研究同时观察到令人鼓舞的总生存改善，但OS数据仍需结合成熟度及后续随访审慎解读。需要强调的是，研究支持的是特定MET过表达标准下的联合治疗策略，并不能由此推断所有MET表达阳性患者均应一线接受双靶治疗，尤其IHC 2+人群的独立获益仍需进一步明确。

问：有观点认为，SANOVO研究明确不允许组间交叉，单药对照组进展后实际后线接受MET抑制剂的比例极低（仅约4.3%），因此它本质上证明的是“一线早用双靶”显著优于“全程基本不用MET抑制剂”，却并未直接裁决“一线全员双靶”是否一定优于“先单用奥希替尼、耐药复检确认后再补赛沃替尼”。那么一线早用双靶，还是耐药后再补双靶？整体PFS和OS会不会因此变少，会不会“透支”后线、造成过度治疗？

商琰红教授：SANOVO回答的是在特定MET过表达人群中，一线双靶治疗是否优于奥希替尼单药，而不是两种全程治疗策略的直接比较。研究不允许方案内交叉，对照组后续接受MET抑制剂治疗的比例也较低，因此不能据此得出一线双靶一定优于先单药、在明确MET介导耐药后再联合的结论。另一方面，一线双靶确实带来了明显的PFS改善和积极的OS信号，但也增加了治疗相关毒性及用药负担。究竟哪些患者需要早期联合、哪些患者适合耐药后精准干预，仍然是值得通过前瞻性序贯治疗研究回答的问题。

张俊萍教授：一旦过表达提示存在双驱动，就应该同时双抑制。如果一线没遏制住，很多患者二线后期进展后体质下降、对新的联合方案耐受度变差，后续再接受双靶的依从性和信心都会受影响；而且研究已显示，双驱动肿瘤用双靶点控制，无进展生存期可达24.9个月。

刘永刚教授：从机制上说，肿瘤有EGFR和MET两条营养通路，只堵一条、留着另一条，疗效肯定不好。研究证实这种模式可行、并提示其可能带来的获益幅度，这是它最大的贡献。但也要看基因拷贝数或表达程度：拷贝数越高、强表达的细胞比例越高，疗效越好；程度低不代表无效，只是有效时间相对短。

还要强调一点：MET异常是动态变化的，不是一次检测就一劳永逸。一线用过双靶后若再耐药，一部分患者的MET扩增或过表达水平会下降、甚至再检测时已经测不到了；这时若表达已不存在，单用MET-TKI并不能控制病情（另一条通路仍没被抑制），往往需要化疗联合MET抑制剂。这也再次说明，复测不是多此一举，而是要动态看待MET的状态。

问：埃万妥单抗（双抗）和口服MET-TKI（双靶）一线方案怎么选？

张俊萍教授：针对同时存在EGFR突变和MET过表达，是选奥希替尼联合赛沃替尼（两个小分子TKI），还是选埃万妥单抗联合兰泽替尼（双抗加小分子），目前都缺乏头对头比较。从临床实操看，奥希替尼联合赛沃替尼在国内应用时间长、获批适应症明确、医生经验更丰富；埃万妥单抗是大分子单抗，需要静脉输注，且价格相对昂贵、可及性较差。因此临床通常优先选择口服TKI联合方案。选药仍应严格依照III期临床研究和获批适应症。

商琰红教授：这两种治疗策略都涉及EGFR与MET相关信号，但作用机制和临床证据并不完全相同。埃万妥单抗联合兰泽替尼通过抗体介导的受体阻断、受体调控及免疫效应等多种机制发挥作用，而奥希替尼联合赛沃替尼主要通过小分子药物抑制EGFR与MET激酶活性。更重要的是，两项方案的关键临床研究入组人群不同：MARIPOSA并未以MET过表达作为入组前提，而SANOVO针对的是经过特定标准筛选的MET过表达人群。目前没有两种方案的直接头对头证据，因此不能跨研究比较PFS或OS来判断孰优孰劣。临床选择仍应综合分子特征、循证证据、毒性谱、给药方式以及患者意愿。

问：三代药耐药后，针对MET扩增的“标准答案”是什么？SACHI与SAFFRON带来了什么改变？

商琰红教授：SACHI与SAFFRON两项III期研究，为EGFR-TKI耐药后MET异常人群的精准治疗提供了重要证据。SACHI针对EGFR-TKI治疗后进展、伴MET扩增的患者，证实奥希替尼联合赛沃替尼较含铂化疗显著改善PFS；SAFFRON则进一步在奥希替尼治疗后进展、伴高水平MET过表达或扩增的人群中，证实联合治疗相较含铂培美曲塞方案同时改善PFS和OS。两项研究共同支持对MET相关耐药进行分子分层并实施针对性治疗，但其既往治疗背景、MET检测标准及入组人群不同，不能直接比较疗效。临床实践中，关键仍是耐药后重新检测，判断MET是否构成有临床意义的耐药机制，再选择有相应证据支持的治疗方案。

问：临床如何把握MET靶向治疗的“获益阈值”？MET过表达IHC 2+的患者到底该不该联合？

商琰红教授：MET检测阳性并不等于一定能够从MET抑制剂中获益，真正需要明确的是检测结果能否预测特定治疗方案的临床获益。以SANOVO为例，研究对IHC 2+和3+采用了明确的入组标准，其中IHC 2+并非普通病理报告中所有中等强度染色患者，而是需要满足特定H-score要求。研究在IHC 3+人群和总体人群中取得了阳性结果，但IHC 2+单独亚组的获益证据仍不充分。因此，临床不宜仅凭一个IHC阳性结果决定联合治疗，更不能将不同研究的IHC、FISH及NGS阈值直接互换。对于处于获益边界的人群，应结合标准化检测结果、临床背景及现有证据，审慎权衡潜在收益和治疗风险。

问：国内已获批、患者可及的MET-TKI已增至5款（赛沃替尼、谷美替尼、伯瑞替尼、特泊替尼、卡马替尼），且均已进入国家医保目录，均获批了MET外显子14跳跃突变适应症；针对EGFR突变耐药后出现的MET扩增，奥希替尼联合赛沃替尼的双靶联合方案也已在国内获批。那么这5款药在真实世界里怎么选？双靶联合与单药又怎么排？

刘永刚教授：多数医院通过“双通道”药店政策，使未进院的药物也能享受医保报销，实际可及性较好。在选药时，患者首选通常是已有适应症、能进医保的药物；有适应症但未进医保的也可选，但要跟患者协商、由其自费承担。

刘峥教授：选药要看疗效、毒副作用、可及性，还有很现实的一点——医保能否纳入。一款好药，只有同时满足这些维度，才能真正为临床服务。

张俊萍教授：这5款MET-TKI在真实世界里的使用，首先看是否进医保、有无获批适应症，这是患者长期用药的经济保障；其次看患者的基础疾病，例如肝功能、肾功能、水肿耐受度。进口药相对贵，但MET扩增目前只有伯瑞替尼的原发扩增适应症进入医保，其余大多数还未能以扩增适应症报销。具体到双靶与单药的排序：对于明确存在双驱动（EGFR合并MET扩增/过表达）的患者，应双靶点同时抑制；若初诊时只是单一EGFR突变，则无需一开始就加用MET-TKI，待耐药后二次活检、明确是MET旁路激活或其他机制，再决定是否联合，这才是精准治疗，而不是过度治疗。

商琰红教授：MET靶向药物的选择，首先取决于MET异常的具体类型及其所处的疾病阶段。MET exon 14跳跃突变、原发MET扩增和EGFR-TKI耐药后出现的MET扩增或过表达，在生物学机制、药物证据及获批适应证方面均存在差异，不能简单地以“MET阳性”统一选择药物。对于EGFR突变耐药后确认存在MET相关旁路激活的患者，应优先考虑具有相应临床研究证据、且符合当地获批适应证的治疗方案。至于不同MET-TKI之间的优劣，目前缺乏充分的直接比较证据，实际选药还需要兼顾患者基础疾病、不良反应、药物可及性和经济负担。精准治疗不仅是选对靶点，更是选对患者、治疗时机及治疗方案。

问：MET-TKI最常见的外周水肿怎么自我监测和管理？不耐受时如何减量？

张俊萍教授：MET-TKI的不良反应各有特点，患者首选通常是已进医保、经济负担小的药物。水肿出现进展、患者体质受影响时尤其要注意，可以从小剂量爬坡（例如100mg每日两次起始，逐步加到200mg、能耐受再到300mg），患者更容易接受。国内应用经验较多的是伯瑞替尼、谷美替尼，出现水肿可适当利尿、对症处理；国产药可及性强、进了医保，进口药个别水肿更明显。

商琰红教授：外周水肿是MET-TKI需要重点关注的不良反应，其发生可能与HGF/MET信号受到抑制后血管通透性改变有关，但具体机制尚未完全明确。临床管理应从治疗前评估开始，关注患者体重、下肢水肿、心肾功能、白蛋白水平及合并用药，并在治疗过程中持续监测。出现水肿后，首先需要排除心功能不全、肾功能异常、低白蛋白血症及静脉血栓等其他原因。轻中度水肿可结合症状采取抬高下肢、适度活动、弹力袜等支持措施；对于严重或持续加重的水肿，应根据不良反应分级及具体药物说明书考虑暂停给药、恢复后减量或必要时停药。不同MET-TKI的减量方案并不相同，不宜采用统一的经验性减量标准，治疗目标是在维持合理药物暴露的同时改善患者的耐受性和生活质量。

刘峥教授：奥希替尼等EGFR-TKI本身水肿也可达近40%，MET抑制剂也突出，且不同药不完全一样。经验上，年轻患者若副反应可耐受，可足量使用、不好再减；部分进口原研药国内桥接试验做得不充分，剂量递增的经验要从低往高摸索。

刘永刚教授：关键是看年龄和基础疾病，尤其是心脏功能。年龄不大、心功能好的，先按标准量给；有问题则先给75%至80%的剂量试，能耐受再加，连这也耐受不了再减20%至25%，相当于半量。核心是先给一个“四分之三量”试探，再动态调整。

结束语

在直播的最后，刘峥教授总结道，现在已经进入精准检测的时代，多次检测指导下游治疗策略，精准永远在路上。

刘永刚教授总结道，MET异常与肿瘤的发生、发展、转移都关系密切，有的异常已有药可治，有的还没有。未来有了更多好药，还会发现并攻克更多异常。关键不在于“有没有异常”，而在于用药前检测必须阳性、必须精准，不要盲目用药。

商琰红教授总结道，今天与大家共同探讨“如何认识精准、从用精准走到精准”。探讨的过程既解答了一部分疑惑，也让人更深层次地认识到精准治疗未来的方向——除了MET，HER2同样很有意思，也期待未来有更多共同学习的机会。

张俊萍教授总结道，精准诊疗时代首先要精准诊断，不仅看分期，晚期患者更要做精准的分子分析——MET扩增、14跳突、蛋白过表达都是分子分型的一部分。在精准诊断基础上再谈用药选择：基于国人普遍经济状况，首选有适应症又进医保的方案；暂时未进医保但有适应症的进口药，若患者愿承担费用也可选用，务必充分沟通。基因突变背景下的免疫与靶向时代已是长生存时代，需要医生和患者像战友一样站在一个战壕里，共同做好全程管理。

张俊萍 教授

山西白求恩医院

山西白求恩医院原肿瘤中心副主任、胸部肿瘤科主任

山西科学技术学科带头人

中国人体健康科技促进会肿瘤个体化精准医疗专委会副主委

中国医药生物技术协会医药生物技术临床应用专委会常委

中国医药质量管理协会细胞治疗质量控制与研究专委会常委

CSCO理事，CSCO免疫治疗专委会常委

中国医师协会肿瘤分会常委

山西省医学会微免副主委

山西省抗癌协会理事，肿瘤转移防治专委会主委

山西省老年医学学会胸部肿瘤分会副会长

商琰红 教授

河北大学附属医院

主任医师 首席医师 硕士生导师

中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会 委员

中国抗癌协会肺部肿瘤整合康复专委会 委员

中国癌症基金会科普与健康传播全国协作组专家

中国医药教育协会肺癌专委会 常务委员

中国人体健康科技促进会肿瘤个体化精准医疗专业委员会 副主任委员

中国老年保健协会胸部肿瘤精准治疗青委 副主任委员

北京鼎医公益基金会胸部肿瘤智能医疗专业委员会 副主任委员

河北省抗癌协会靶向治疗专业委员会 副主任委员

河北省临床肿瘤学会肺癌专家委员会第一届委员会 副主任委员

河北省肿瘤医学临床研究质量评价和促进中心常委

CSCO基金会/北京鼎益公益基金会/北京市自然基金课题评审专家/河北&河南省医学科技评审评价专家

《中国肺癌杂志》《中华实用诊断与治疗杂志》 编委

刘峥 教授

邯郸市中心医院

主任医师，硕士研究生导师

邯郸市中心医院肿瘤三科主任

河北省医师协会肿瘤科医师分会委员会 副主委

河北省抗癌协会肿瘤放射治疗专业委员会 常委

河北省抗癌协会肿瘤内科专业委员会 常委

中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会邯郸中心主任

刘永刚 教授

包头市肿瘤医院 胸部肿瘤内科主任

主任医师， 硕士研究生生导师

中国老年保健医学研究会肿瘤防治分会 副主任委员

北京健康促进会肺癌诊疗专家委员会 副主任委员

中国医药教育协会肿瘤化学治疗专业委员会 常务委员

北京医学奖励基金会肺癌专业委员会 常务委员

北京肿瘤防治研究会肺癌免疫治疗分委会 常务委员

内蒙古抗癌协会精准医学与肿瘤MDT专业委员会 副主任委员

内蒙古抗癌协会肺癌专业委员会 副主任委员，

《包头医学院学报》审稿专家

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