生存超过5年！TCR-T疗法已获批！滑膜肉瘤、肝癌等领域捷报频传

晚期、难治性癌症是世界上死亡的主要原因之一。尽管嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法在治疗血液癌和淋巴癌方面取得了显著的成功，但迄今为止，实体瘤（如肺癌，膀胱癌，软组织癌或头颈癌）的类似免疫疗法显示出的效果明显较低。然而，一种称为T细胞受体（TCR）工程化T细胞疗法的新疗法在实体瘤的治疗中显示出巨大的潜力，并且可能成为未来实体瘤患者如肺癌，结直肠癌和滑膜肉瘤的另一种治疗选择。

关于TCR-T细胞疗法

T细胞受体（TCR）工程化T细胞疗法（TCR-T）与嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T）疗法一样，都是通过基因工程在体外对患者的T淋巴细胞进行改造，以增强T细胞受体对特定癌细胞抗原的识别与攻击能力，随后将这些经过改造的T淋巴细胞回输到患者体内，使其能够有效且特异性地识别并杀灭肿瘤。

但是，CAR-T疗法通过将能够识别肿瘤抗原的抗体基因的V区片段，与T细胞活化所需信号分子的胞内段直接连接，构建出表达单链抗体的结构，从而实现对肿瘤抗原的识别，并迅速激活进而杀伤肿瘤细胞。

而TCR-T疗法则是将肿瘤特异性抗原的TCR基因导入来自外周血单核细胞的T细胞中，使这些T细胞能够特异性识别肿瘤抗原。

流程

T细胞通过其内源性T细胞受体（TCR）识别经主要组织相容性复合体（MHC）呈递的内源性加工肽段，这些肽段来源于细胞内加工过程，并展示于细胞表面的MHC分子上。简单来说，如果把T细胞比喻为一艘“免疫战舰”，那么TCR就是这艘战舰上最关键的“敌我识别雷达系统”。TCR会扫描其他细胞表面MHC分子所展示的肽段。当它发现异常时，就会产生一个信号，传导到T细胞内部。T细胞便会寻找并清除所有目标。在TCR-T细胞疗法中，科学家们正是利用了这种关系。

于是将从患者体内分离出普通的T细胞，通过基因工程技术，将一种能够特异性识别某种肿瘤抗原的TCR基因导入这些T细胞中，再将改造后的T细胞回输到患者体内，使其精准地识别并攻击表达相应抗原的肿瘤细胞。

因此，相较于CAR-T细胞，TCR-T细胞可识别的抗原范围更广。与CAR-T细胞仅能识别细胞外表面抗原不同，TCR-T细胞不仅能够识别细胞外表面抗原，还能识别细胞内抗原，疗效也更佳。

随着技术的逐渐成熟，TCR-T疗法开始在多种实体瘤的临床试验中展现潜力，，多个临床试验传来了令人鼓舞的消息。

日本滑膜肉瘤病例证明TCR-T强大杀伤力

2023年，日本研究人员分享了一例TCR-T细胞疗法和冷冻消融前后滑膜肉瘤的病例报告。

该患者是一名68岁滑膜肉瘤患者，手术后两年发现骨和淋巴结转移，并开始了艾日布林治疗，期间对第9和第10胸椎的转移灶进行了冷冻消融，然而，在艾日布林治疗9个月后，右第7肋和左腿的肿瘤迅速生长。

于是该患者参加了NY-ESO-1特异性TCR-T疗法的临床试验。并对右第7肋外侧部分的转移和右腿的复发进行了放疗，淋巴细胞清除后输注了TCR-T细胞。

期间，该患者出现了细胞因子释放综合征（CRS）以及肺损伤，不过经过对症治疗后病情缓解。在TCR-T细胞治疗后，患者肋骨肿瘤的大小逐渐减小，在第56天降至肿瘤直径的34.9%。

不过遗憾的是，患者最终病情发生进展，并在进展10个月后死亡。但TCR-T杀伤肿瘤细胞的巨大潜力已被证明。

全球首款TCR-T疗法Afami-cel获批，临床数据亮眼

于是在2024年，全球首个TCR-T细胞疗法Tecelra（Afami-cel）获批上市！Tecelra作为首款上市的TCR-T细胞实体瘤产品，在临床试验中实现39%的患者肿瘤缩小或消失，持续缓解时间（DOR）为11.6个月，1年生存率（OS）达90%，24个月生存率为70%。并实现1例患者转移病灶完全消失！该患者为1例53岁滑膜肉瘤患者，肿瘤最长直径之和为24.0cm，在Tecelra治疗6周后，1个左肺胸膜转移完全消失，最大直径缩小81%。

此次FDA的强力认证，更加证明了TCR-T细胞疗法在滑膜肉瘤的治疗潜力。

肝癌I期试验结果积极，有患者实现完全缓解并长期存活

肝癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一，其发病率和相关死亡率持续上升。肝细胞癌（HCC）是最常见的肝癌类型，约占病例的90%。8月12日，《肝脏病学杂志》公布了一项重磅I期临床试验（NCT03132792）结果。该试验共21名患者接受ADP-A2AFP输注，其中1名实现完全缓解（CR），1例部分缓解（PR），12例病情稳定（SD），疾病控制率为66.7%。完全缓解患者在基线时有2个肝脏靶病灶，直径总和为37mm。部分缓解患者基线时有4个靶病灶，包括2个肝脏病灶和2个淋巴结病灶。这些病灶的直径总和从基线时的236.9mm降至输注后第4周的143.3mm（-39.5%）和第8周的123.6mm（-47.8%）。有一名患者在ADP-A2AFP输注5年后仍旧存活。

这些成功案例为整个领域注入了强心剂，证明TCR-T攻克实体瘤并非遥不可及的梦想。

结语

从实验室的初步构想，到临床研究的稳步推进，TCR-T疗法走过了漫长而曲折的道路。它通过精准识别肿瘤细胞内及表面的抗原，展现出更广泛的靶点覆盖能力和更强的抗肿瘤潜力。虽然TCR-T细胞疗法并不是万能的，但随着基因编辑技术的进步，TCR-T细胞疗法有望突破实体瘤免疫治疗的瓶颈，为更多患者提供精准、持久的抗癌武器。