新型帕金森病疗法或可明显减少致病蛋白，为患者带来新曙光

帕金森病是常见的神经退行性疾病之一，患者以静止性震颤、运动迟缓等运动症状为主要特征，同时伴有认知、睡眠和自主神经功能障碍等非运动症状。随着病情进展，大多数患者最终会发展为严重残疾。

目前的治疗策略主要是帮助缓解运动症状，但无法有效延缓疾病进展。科学家们仍在寻找能够真正改变疾病进程的治疗方法。过往研究已经发现，LRRK2基因变异是家族性帕金森病常见的遗传病因之一，同时也是散发性帕金森病的危险因素。

图片来源：123RF

功能上，LRRK2编码富含亮氨酸重复激酶2，致病变异往往会增加该激酶的活性，并导致神经元内囊泡运输失调，溶酶体功能异常。因此，降低LRRK2水平或抑制激酶活性，成为了治疗帕金森病的潜在方向。

近期，《自然-医学》杂志展示了一项LRRK2靶向药物BIIB094的1期临床试验数据。BIIB094是一种反义寡核苷酸（ASO）药物，可降低中枢神经系统中LRRK2 的mRNA水平，从而减少LRRK2蛋白的产生。试验结果表明，BIIB094能安全地降低帕金森病患者脑脊液的LRRK2蛋白水平。无论患者是否携带已知的LRRK2突变，都能产生这一变化。

不过，研究者指出这项试验并非旨在评估临床获益，例如运动能力、认知能力或疾病进展方面的变化。未来仍需要开展更大规模、更长期的研究，才能确定降低LRRK2水平是否能为患者带来实质性的改善。

根据论文，在这项随机、安慰剂对照试验中，共有82名帕金森病患者入组，研究分为两个阶段。其中40名患者按不同剂量接受了单次BIIB094或安慰剂治疗；另外42名患者按剂量分组，每4周接受一次药物治疗，共执行4次，对照组则注射安慰剂。治疗采用鞘内注射方式，通过腰椎穿刺将药物直接输送到脑脊液。

单次注射组中，参与者报告主要报告了轻度至中度的不良反应，最常见的是操作痛、腰椎穿刺后综合征和头痛。没有患者报告与药物相关的严重不良事件；多次剂量组中，参与者报告的不良事件同样以轻度至中度为主。有3人出现了严重不良事件，但均被评估为与研究药物无关。这些结果表明BIIB094治疗具有可靠的安全性。

另外，分析结果显示，BIIB094在脑脊液中显示出明确的靶点结合效应。在多次注射的两个高剂量组中，脑脊液中的LRRK2蛋白水平较基线降低了59%和51%。另外，接受BIIB094治疗的帕金森病患者脑脊液中，LRRK2激酶活性的重要标志物pRab10的水平也出现了显著下降。pRab10下降的轨迹与LRRK2蛋白水平变化相似，较基线最多可降低约50%。

▲研究结果示意图（图片来源：参考资料[1]）

此外，BIIB094还降低了脑脊液中多种溶酶体相关蛋白的异常水平，包括多种组织蛋白酶以及溶酶体相关膜蛋白1（LAMP1）和葡萄糖脑苷脂酶（GCase）。这一发现提示，当LRRK2水平下降后，细胞的溶酶体功能得到改善。

其他研究也曾发现，携带LRRK2特定变异的个体，脑脊液中组织蛋白酶S水平较高。因此，研究推测LRRK2靶向治疗可能通过调节溶酶体和囊泡运输通路，来改善帕金森病的神经病理过程。

这些研究结果表明，反义寡核苷酸技术有望为帕金森病的治疗开辟新的路径。通过精准靶向特定基因，科学家有希望在分子水平上干预疾病进程，而不仅仅是缓解症状。

不过，初步观察显示，在运动症状和生活质量方面，BIIB094组与安慰剂组之间没有显著差异。研究者指出，他们计划开展更大规模、更长期的2期临床试验，用于探索BIIB094对运动能力、认知能力或疾病进展方面的效果。

参考资料：

[1] Omar S. Mabrouk et al, LRRK2-targeting antisense oligonucleotide in Parkinson's disease: a phase 1 randomized controlled trial, Nature Medicine (2026). DOI: 10.1038/s41591-026-04262-4

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