四川
蝎子的毒刺、子弹蚁的蛰咬、海芋螺的“鱼叉”——这些来自不同生物的致命武器，为何都能精准攻击猎物的神经系统？答案在于它们共同的目标：电压门控钠离子通道（Nav）。这个镶嵌在神经细胞膜上的蛋白，是启动和传导神经电信号的关键“开关”。2026年6月10日，深圳医学科学院及清华大学等多单位合作，颜宁，靳雪芹及黄健共同通讯在Nature在线发表题为“Diverse binding poses of agonistic neurotoxins on human Nav1.6”的研究论文，该研究利用冷冻电镜技术，以前所未有的分辨率揭示了三种来自不同生物的激动性毒素，是如何以三种截然不同的“姿态”结合并激活同一个钠通道亚型——Nav1.6的。
通道与毒素：一场精密的分子博弈
Nav1.6是中枢神经系统中最重要的钠通道亚型之一，在神经元启动电信号的部位高度富集。其结构由四个重复单元（I-IV）围成一个中央孔道，每个单元都有一个负责感应电压的“电压感受域”。毒素通过结合这些结构域的不同部位，来稳定通道的特定状态，从而作为激动剂、拮抗剂或双重调节剂发挥作用。此前，科学家对抑制性毒素的结构了解较多，但对激动性毒素——那些能异常激活通道的“加速器”——如何工作，知之甚少。
三种毒素，三种截然不同的“锁法”
本研究聚焦于三种代表性的激动性毒素：β-蝎毒素Cn2、海芋螺毒素ι-RXIA，以及子弹蚁毒素δ-帕拉波内毒素-Pc1a。冷冻电镜结构揭示，它们虽然都作用于Nav1.6，却采用了完全不同的“进攻策略”：
- Cn2（蝎子）：像一个楔子，嵌入通道第二单元电压感受域的胞外段与第三单元孔道胞外环之间的缝隙中，其结合位点还涉及一个糖链的稳定作用。
- ι-RXIA（海芋螺）：采取一种拉长的构象，像一条灵活的绳索，跨越了第一和第四单元的电压感受域，环绕在孔道域的“肩膀”上。
- Pc1a（子弹蚁）：以一种独特的方式存在，它自身形成一个跨膜螺旋，像一根“钻头”直接插入第二单元电压感受域与第三单元孔道域之间的膜内区域。
功能与启示：从致命毒液到潜在药物
这三种截然不同的结合模式，都殊途同归地稳定了通道的“激活态”，从而降低激活阈值、延缓失活，导致神经元异常兴奋。研究不仅揭示了毒素作用的分子多样性，更关键的是，它阐明了通过靶向不同的电压感受域（如VSDI或VSDII）来调控通道激活的普适原理。
这项工作的意义远不止于结构生物学。Nav通道是众多神经系统疾病（如癫痫、疼痛、心律失常）的关键药物靶点。理解天然毒素如何以极高的亲和力和亚型选择性调控通道，为理性设计新一代、更精准的Nav通道调节剂提供了宝贵的“结构模板”。这些来自自然界的致命武器，正被科学家们转化为攻克疾病的潜在良药。
Nav通道上鉴定出的肽类毒素结合位点总结（图源自Nature）
深圳医学科学院创始院长、深圳湾实验室主任颜宁、深圳医学科学院特聘研究员黄健、清华大学生命科学学院助理研究员靳雪芹为本文的共同通讯作者。深圳医学科学院特聘研究员范潇、黄健与清华大学生命科学学院博士后杨琳为本文的共同第一作者。清华大学博士后陈娇凤、王欢、耿金丽，博士生吴青林，科研助理郭亲梦，以及深圳医学科学院副研究员黄晓爽，博士后沈子琳，博士生陆方舟，科研助理谢雨蓁为本研究提供了重要帮助。深圳医学科学院生物结构解析平台与高性能计算平台为本研究提供了关键技术支撑。本研究得到了国家自然科学基金、广东省人才项目、北京市自然科学基金、北京生物结构前沿研究中心、国际人类前沿科学计划组织（HFSP）长期学者基金以及深圳医学科学院PI启动经费的支持。Nav1.6与毒素复合体的3D模型由深圳医学科学院研发与维护中心制作。颜宁教授特别鸣谢鹏瑞基金会捐赠的“迈瑞教授”科研经费支持。
参考消息：
https://www.nature.com/articles/s41586-026-10661-x
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