北京
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抗PD-1抗体等免疫治疗已经彻底改变了多种癌症的治疗格局，但遗憾的是，目前仅有少数患者能从中获得持久的临床响应。为了攻克这一痛点，科学家们一直在寻找影响疗效的宿主决定因素。
免疫治疗中存在一个令人费解的现象，“肥胖悖论”。流行病学研究表明，尽管肥胖通常被认为是不利于健康的，但高体重指数（BMI）却与肺癌、黑色素瘤等多种癌症患者接受免疫治疗时更好的疗效显著相关。
肥胖真能提高免疫治疗效果吗？
今日，《自然》杂志发表了来自麦吉尔大学和蒙特利尔大学科研团队的论文，研究者们发现，肥胖相关的免疫治疗疗效并不取决于体重本身，而是由饮食和肠菌共同驱动。尤其是约氏乳杆菌（Lactobacillus johnsonii）及其代谢物脱氨基酪氨酸（DAT）在促进免疫治疗疗效中起到了关键的作用。
为了模拟真实世界中丰富的饮食结构，研究者设计了12种不同的饮食方案，涵盖地中海饮食、生酮饮食、西式饮食、纯素食、纤维素改良饮食等较为流行的饮食方案。喂养15周后，给小鼠注射HKP1肺癌细胞。
实验结果显示，肥胖本身并不会加速肺癌的生长，肿瘤体积与体重、胰岛素、代谢评分无相关，但肥胖小鼠的外周血和肿瘤内免疫细胞组成发生了显著改变。伴随代谢功能障碍，小鼠呈现出外周淋巴细胞减少、髓系细胞及中性粒细胞富集，PD‑1⁺CD8⁺T细胞比例升高。
饮食对免疫治疗的影响极为显著，但并不一定与肥胖有关。研究者发现，在6种会致胖的饮食中，有4种会增加对免疫治疗的响应；而在非致胖饮食中，也有2种会增加对免疫治疗的响应。
16S rRNA基因测序发现，响应免疫治疗的饮食方案组，小鼠肠道内乳杆菌丰度显著增加，尤其是约氏乳杆菌；非响应饮食小鼠中拟杆菌属增加较为明显。
当高脂饮食与约氏乳杆菌同时存在，可以最大程度上增加抗PD-1治疗的效果。
研究者进一步实验发现，仅在免疫治疗前48小时切换饮食方案，就足以快速增加肠道内乳杆菌水平，并让原本对免疫疗法耐药的肿瘤变得敏感。即便给高脂饮食的小鼠移植来自非响应饮食小鼠的粪便菌群，持续的高脂饮食依然能克服劣势菌群的影响，维持免疫治疗的敏感性。
研究者分析发现，微生物衍生的苯丙酸类代谢物——脱氨基酪氨酸（DAT）非常关键。富含脂肪的饮食加上约氏乳杆菌的存在，促进了DAT的生成。
在体外实验中，DAT被证明能直接作用于CD8+T细胞，增强其促炎细胞因子（如IFNγ和TNF）的产生，从而大幅提升T细胞的杀伤效应。在体内实验中，直接给非响应饮食小鼠的饮水中补充DAT，即可成功使其恢复对抗PD-1疗法的敏感性。
在接受免疫治疗的非小细胞肺癌患者血浆中，研究者同样发现了类似小鼠的DAT相关代谢产物水平升高，说明人类中可能也存在这类机制。
当然，临床上我们不会建议癌症患者长期摄入高脂饮食增肥。但我们完全可以通过短期的特定饮食干预或补充特定益生菌/代谢物来主动创造有利于免疫治疗发挥的微环境。
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参考资料：
[1]Desharnais, L., Swaby, A., Messaoudene, M. et al. Diet–microbiome synergy underlies obesity-associated immunotherapy efficacy. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10750-x
本文作者丨代丝雨
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