湖南
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播客 | 生命前哨
制作 | 百岁新我
CRISPR-Cas9被誉为“基因剪刀”，它的成名在于精准：找到DNA上出错的位点，剪断它，让细胞用正确的模板修复它。但有一种CRISPR酶，从一开始就没打算“编辑”。
它叫Cas12a2。
它的工作方式要粗暴得多，在细菌体内，几乎是一种“同归于尽”的策略。
而现在，科学家正在把它改造成一种全新的癌症疗法——不是修复癌细胞，而是识别它们、然后杀死它们。
Cas12a2的发现几乎是一个意外。犹他州立大学的Ryan Jackson团队最初试图研究Cas12a2的功能，但实验室里的实验却遭遇了一次又一次的失败。Jackson说：“它的表现并不符合我们的预期，我甚至怀疑我的学生污染了蛋白质”。后来他们才发现，Cas12a2的工作方式与Cas9完全不同——它不是切割特定位置的DNA，而是在识别目标RNA后，启动一种无差别的DNA破坏程序。
荷兰癌症研究所的癌症遗传学家Rene Bernards说：“不知道大自然是怎么想出这种把戏的，但不管怎样，我们可以好好利用它。”
两个独立的研究团队确实这么做了。其中一个团队将Cas12a2指向携带TP53基因突变的细胞——TP53是人体最重要的抑癌基因，有将近一半的癌症都涉及它的突变。而另一个团队则瞄准了KRAS基因突变——这是胰腺癌、结直肠癌、肺癌中最常见的驱动突变之一。
在两种情况下，Cas12a2都表现出了惊人的特异性。它能够区分正常细胞和携带单核苷酸差异的癌细胞——哪怕只是RNA序列上一个字母的不同。在实验室培养的人体细胞中，它选择性地杀死了癌细胞；而在活体小鼠中，它则缩小了由突变TP53或HPV驱动的肿瘤。
与传统的化疗不同，化疗会不分青红皂白地杀死所有快速分裂的细胞，包括毛囊细胞、肠道细胞和造血细胞等等，Cas12a2理论上只会攻击那些产生特定突变RNA的细胞。犹他大学的刘洋教授说：“这是一种分子杀伤开关，本质上是一种可编程的化疗。”
但这项技术距离临床应用还有很长的路。首先，Cas12a2是一个相对较大的蛋白，如何高效递送到目标细胞中是一个挑战。其次，在实验中它并不能杀死所有癌细胞——即使是培养皿里的细胞也有漏网之鱼。研究者也坦言，Cas12a2疗法可能需要与其他抗癌手段联合使用，以提高效果并降低肿瘤产生耐药性的可能。
即便还有种种挑战需要克服，但正如浙江大学的合成生物学家王宝俊教授所评价的那样，这项研究为肿瘤治疗提供了一个极具开创性的“里程碑式”概念验证。德国的一家生物技术公司Akribion Therapeutics已经率先迈出了产业化的步伐，正在推进一项针对HPV相关头颈癌的疗法，目标是2030年前获得首批临床试验数据。
CRISPR诞生之初，人们对它的想象是“精准修复”——比如纠正镰刀型贫血的基因突变、修复视网膜色素变性的致病基因。但Cas12a2代表的是一种完全不同的思路：如果修复不了，就直接清除。
这听起来有些激进，但对于那些目前无药可用的癌症突变来说，这可能是一条值得探索的道路。比如TP53，比如Kras，这两大被冠以“不可成药”的著名靶点——四十年来，无数药物试图靶向它们，但几乎全都以失败告终。
“基因编辑”这把上帝的手术刀，不同的“刀法”或许会带给我们新的惊喜。
* 文章内容仅供参考，不构成任何建议
since 2015.
来源/ DOI: 10.1038/d41586-026-02268-z
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