J Adv Res (IF=17.1)｜副干酪乳杆菌36缓解急性肝损伤：重塑肠道菌群，抑制TLR4/NF-κB/MAPK与NLRP3炎症小体！(李卫芬/肖英平/杨华)

2026年3月1日，浙江大学动物科学学院李卫芬团队，联合浙江省农业科学院农产品质量安全与营养研究所杨华、肖英平团队等，在Journal of Advanced Research（新锐分区2区，中科院1区，IF=17.1）在线发表题为 “Lacticaseibacillus paracasei 36 attenuates D-GalN/LPS-induced acute liver injury in mice via suppressing the TLR4/NF-κB/MAPK pathway and NLRP3 inflammasome activation through modulating the intestinal microbiota” 的研究论文。该文于2025年12月12日投稿，2026年2月26日修回，2026年2月28日接收，2026年3月1日在线发表。

急性肝损伤（acute liver injury，ALI）是一类可由毒物、病毒或免疫介导损伤诱发的严重临床综合征，病情进展快、死亡风险高。近年来，“肠-肝轴”被认为是肝病进展和肝保护的重要调控环节，益生菌也因其调节肠道菌群、减轻炎症和氧化应激等作用，成为潜在干预方向。本文聚焦研究团队此前从传统发酵食品酸水中分离得到的副干酪乳杆菌36（Lacticaseibacillus paracasei 36，L. paracasei 36 / LP36），系统评估其对D-半乳糖胺/脂多糖（D-GalN/LPS）诱导小鼠急性肝损伤的保护作用。

研究发现，LP36预处理可降低血清AST、ALT和总胆红素（total bilirubin，TBil）水平，减轻肝组织病理损伤，降低氧化应激和炎症因子产生，并通过调节Bcl-2/Bax表达抑制肝细胞凋亡。同时，LP36可恢复肠道菌群平衡，增加有益菌属如 Ligilactobacillus 和 Akkermansia，减少潜在有害菌属如 Alistipes 和 Parasutterella。多组学分析进一步提示，LP36可抑制NF-κB/MAPK相关炎症通路，提高berberine、FMN、FAD等潜在肝保护代谢物水平；粪菌移植（fecal microbiota transplantation，FMT）实验进一步支持其肝保护作用与肠道菌群调节密切相关。

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【摘 要】

引言：急性肝损伤（ALI）是一类严重临床综合征，死亡率较高，常由毒物、病毒或免疫介导损伤等因素触发。肠-肝轴是肝脏疾病进展的重要介导环节。益生菌可通过调节肠道菌群、减轻炎症反应和缓解氧化应激发挥作用，因此被认为是具有可行性的干预选择。

目的：本研究旨在阐明副干酪乳杆菌36（L. paracasei 36）对D-GalN/LPS诱导小鼠ALI的肝保护机制，重点关注其在炎症、氧化应激、细胞凋亡和肠道菌群调节中的作用。

方法：小鼠在D-GalN/LPS攻击前接受L. paracasei 36预处理3周。研究检测血清生物标志物、氧化损伤指标、炎症细胞因子和凋亡相关基因；采用16S rRNA测序分析肠道菌群组成，并结合肝脏转录组学和代谢组学识别关键通路和代谢物。

结果：L. paracasei 36预处理显著降低血清AST、ALT和TBil水平，减轻肝组织病理损伤，并减少氧化应激和炎症细胞因子产生。它还通过调节Bcl-2/Bax表达抑制肝细胞凋亡，并抑制NLRP3炎症小体活化。L. paracasei 36可恢复肠道菌群平衡，增加有益菌属如Ligilactobacillus和Akkermansia，同时减少Alistipes、Parasutterella等有害菌属。多组学分析显示，L. paracasei 36可抑制NF-κB/MAPK通路，并增加berberine和黄素核苷酸等具有潜在肝保护作用的代谢物。

结论：L. paracasei 36通过减轻炎症、氧化损伤和细胞凋亡，并恢复肠道菌群稳态，对D-GalN/LPS诱导的小鼠ALI发挥显著肝保护作用。整体而言，这些结果提示，L. paracasei 36可能代表一种用于ALI干预的潜在治疗策略。

01

研究背景及科学问题

肝脏是人体仅次于皮肤的第二大器官，承担蛋白质合成、糖原储存、能量代谢、生物转化解毒和胆汁分泌等关键生理功能，对维持机体代谢与免疫稳态具有核心意义。ALI是一种起病急、表现危重的严重临床疾病，其病因包括病毒感染、药物或毒物暴露、缺血性休克以及自身免疫性肝炎等。病理上，ALI通常表现为短时间内大面积肝细胞坏死，导致严重肝功能失代偿，并常伴随系统性炎症反应综合征；临床上可出现黄疸、凝血功能障碍、肝性脑病和多器官衰竭。由于目前除肝移植外缺乏根本性治疗方案，因此开发能够延缓疾病进展、改善预后的药物或干预策略具有重要临床意义。

近年来，肠-肝轴已成为理解肝病发生和肝保护机制的重要研究焦点。益生菌是指在足量摄入时可赋予宿主健康益处的活微生物，可通过多种机制发挥肝保护作用。一方面，益生菌可产生有机酸、细菌素等抗菌物质，抑制肠道病原菌增殖；另一方面，它们可通过竞争排斥、定植抵抗和生态位占据维持肠道菌群平衡，并增强肠道生物屏障。此外，益生菌还可强化肠上皮屏障完整性，调节黏膜和全身免疫反应，并影响宿主营养与能量代谢。

L. paracasei 36是该研究团队此前从中国传统发酵食品酸水中分离获得的一株益生菌，已被证明具有良好的胃肠道耐受性、黏附能力和安全性，并在体外表现出显著抗炎活性，可有效缓解LPS诱导的AML12肝细胞炎症反应。基于此，本研究建立D-GalN/LPS诱导小鼠ALI模型，评价L. paracasei 36预处理的肝保护作用，并从炎症调控、氧化应激、肠道菌群调节和免疫反应等角度探索其潜在机制。

02

重要发现及亮点

L. paracasei 36缓解D-GalN/LPS诱导的小鼠急性肝损伤

研究首先采用D-GalN/LPS构建小鼠ALI模型。实验中，Control组和D-GalN/LPS组每日灌胃生理盐水，LP36组和LP36 + D-GalN/LPS组每日灌胃1 × 10⁹ CFU/mL L. paracasei 36，连续3周；第22天，除Control组和LP36组注射生理盐水外，其余小鼠腹腔注射D-GalN和LPS，并于6 h后取样。实验期间，所有组别小鼠体重均逐渐增加，其中LP36处理相较生理盐水对照显著促进体重增长。

Control组和LP36组肝组织结构完整，未见明显病理改变；而D-GalN/LPS处理导致肝脏肉眼形态发生明显异常，包括充血和颜色改变，并显著升高肝脏指数和脾脏指数。L. paracasei 36预处理可明显缓解这些病理表现。与Control组相比，D-GalN/LPS组血清肝损伤指标AST、ALT和TBil，以及肠通透性指标二胺氧化酶（diamine oxidase，DAO）和D-乳酸（D-lactic acid，D-LA）均显著升高；而L. paracasei 36联合处理可明显逆转上述变化。

组织学检查进一步显示，Control组和LP36组肝细胞形态正常，细胞核大而圆，位于中央，异染色质染色较浅。相反，D-GalN/LPS组出现广泛弥漫性坏死、细胞核固缩或碎裂、中性粒细胞浸润，以及肝窦和细胞间隙大量红细胞聚集所提示的广泛出血，改良组织学活动指数（modified histological activity index，HAI）评分显著升高。L. paracasei 36预处理可明显改善这些肝组织病理损伤。免疫组化结果显示，D-GalN/LPS处理显著增加肝组织中髓过氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）光密度，而L. paracasei 36处理可逆转这一变化。

图1：L. paracasei 36缓解D-GalN/LPS诱导的小鼠急性肝损伤。（A）动物实验设计示意图；（B）体重；（C）肝脏外观照片；（D）肝脏指数；（E）脾脏外观照片；（F）脾脏指数；（G）AST；（H）ALT；（I）TBil；（J）DAO；（K）D-LA；（L）肝脏组织学切片；（M）改良HAI评分；（N）肝脏MPO免疫组织化学染色；（O）MPO染色积分光密度。

L. paracasei 36减轻氧化应激、炎症反应和肝细胞凋亡

进一步检测肝脏抗氧化状态发现，Control组和LP36组之间无显著差异。D-GalN/LPS攻击后，肝组织总抗氧化能力（total antioxidant capacity，T-AOC）、总超氧化物歧化酶（total superoxide dismutase，T-SOD）和过氧化氢酶（catalase，CAT）活性显著下降，同时脂质过氧化产物丙二醛（malondialdehyde，MDA）水平明显升高。与D-GalN/LPS组相比，LP36 + D-GalN/LPS组T-AOC显著升高，提示LP36可改善肝组织氧化应激状态。

炎症因子检测显示，D-GalN/LPS显著升高肝脏促炎介质IL-1β、IL-6、IL-18和TNF-α，同时降低抗炎相关细胞因子IL-22。L. paracasei 36预处理可显著降低IL-1β和IL-6水平，并升高IL-22表达，而IL-10和IL-17A在各组间无明显变化。免疫荧光结果显示，LP36 + D-GalN/LPS组增殖细胞核抗原（proliferating cell nuclear antigen，PCNA）表达升高，TUNEL阳性信号下降，提示LP36可促进肝细胞修复并减轻细胞凋亡。基因表达分析进一步显示，D-GalN/LPS下调抗凋亡基因Bcl-2和Bcl-xl，并上调促凋亡基因Bax、Caspase 3、Caspase 8和Caspase 9；L. paracasei 36预处理可明显缓解这些改变。同时，LP36 + D-GalN/LPS组肝组织Caspase 3免疫组化积分光密度较D-GalN/LPS组下降。

图2：L. paracasei 36减轻D-GalN/LPS诱导肝损伤中的氧化应激、炎症和细胞凋亡。（A）T-AOC；（B）MDA；（C）GSH-Px；（D）T-SOD；（E）CAT；（F）IL-1β；（G）IL-6；（C）IL-17A；（D）IL-18；（E）TNF-α；（F）IL-10；（G）IL-22；（M）PCNA免疫荧光；（N）PCNA平均相对荧光强度；（O）TUNEL免疫荧光；（P）TUNEL平均相对荧光强度；（Q-V）肝脏中凋亡相关基因的相对mRNA表达；（W）肝脏Caspase 3免疫组织化学染色；（X）Caspase 3染色积分光密度。

L. paracasei 36改善小鼠回肠屏障功能

H&E染色显示，Control组和LP36组小鼠回肠结构完整，绒毛形态正常，黏膜和黏膜下层未见炎症细胞浸润。D-GalN/LPS组则出现回肠结构损伤，并在黏膜和黏膜下层出现明显炎症细胞浸润；L. paracasei 36预处理可显著改善这些病理改变。透射电子显微镜（transmission electron microscopy，TEM）进一步显示，Control组和LP36组小鼠回肠微绒毛结构完整、排列紧密、形态饱满，紧密连接连续而致密。D-GalN/LPS组微绒毛受损、排列稀疏且形态不均一，紧密连接结构也受到一定破坏；L. paracasei 36预处理可明显缓解这些超微结构损伤，尤其表现为紧密连接完整性和密度恢复。

AB-PAS染色和MUC2免疫组化用于评估回肠杯状细胞数量和黏蛋白MUC2表达。与Control组相比，D-GalN/LPS组杯状细胞和MUC2阳性细胞数量均显著降低；LP36 + D-GalN/LPS组则较D-GalN/LPS组明显增加。免疫荧光定量结果显示，D-GalN/LPS严重破坏紧密连接，表现为Claudin-1和ZO-1平均相对荧光强度显著下降；L. paracasei 36预处理可有效恢复这些紧密连接蛋白的荧光强度。RT-qPCR进一步证实，L. paracasei 36预处理显著上调回肠Claudin1、Occludin、ZO-1和MUC2基因表达。

图3：L. paracasei 36改善小鼠回肠屏障功能。（A）H&E染色；（B）TEM；（C）AB-PAS染色；（D）杯状细胞数量；（E）MUC2免疫组织化学；（F）Claudin1和ZO-1免疫荧光；（G-H）Claudin1和ZO-1平均相对荧光强度；（I-L）回肠屏障功能相关基因Claudin1、Occludin、ZO-1和MUC2的相对mRNA表达。

L. paracasei 36调节小鼠肠道菌群组成和结构

16S rRNA测序结果显示，随着测序深度增加，各组微生物Shannon曲线趋于饱和。四组共有296个OTU，Control、LP36、D-GalN/LPS和LP36 + D-GalN/LPS组分别拥有1919、2585、1834和4416个特异性OTU。各组α多样性指标，包括ACE、Chao1、Shannon和Simpson，未见显著差异。但PLS-DA显示各组样本可形成不同聚类，提示盲肠细菌群落β多样性发生改变。LEfSe分析进一步发现四组之间存在43个LDA评分>3.5的生物标志分类群。

在门水平上，与Control组相比，L. paracasei 36预处理显著增加Verrucomicrobiota相对丰度；D-GalN/LPS组Cyanobacteria和Methylomirabilota丰度下降；而L. paracasei 36预处理可较D-GalN/LPS组显著增加Actinobacteriota、Verrucomicrobiota、Cyanobacteria和Methylomirabilota丰度。在属水平上，L. paracasei 36预处理可相较Control组显著增加Ligilactobacillus丰度；D-GalN/LPS显著降低Lactobacillus、Desulfovibrio、unclassified_Clostridia_UCG_014、Candidatus_Saccharimonas和Streptococcus丰度；L. paracasei 36预处理则较D-GalN/LPS组增加Streptococcus，并降低Alistipes和Parasutterella丰度。

相关性分析显示，Lactobacillus、Desulfovibrio、Candidatus_Saccharimonas、Enterorhabdus和Streptococcus与AST、ALT、TBil、MDA、IL-1β、IL-6、IL-18、TNF-α、DAO和D-LA显著负相关；而Anaerotruncus、Harryflintia、Marvinbryantia、Oscillibacter和Tuzzerella与这些指标呈显著正相关。此外，Akkermansia与ALT、AST、DAO和D-LA显著负相关，并与GSH-Px、CAT、T-SOD和IL-22呈正相关，提示Akkermansia可能与肠屏障修复、抗氧化能力增强和肝损伤缓解有关。

图4：L. paracasei 36改变小鼠肠道菌群组成。（A）Shannon曲线；（B）Venn图；（C）PCoA；（D）PLS-DA；（E）LEfSe分析直方图；（F）门水平各组物种组成气泡图；（G-J）门水平差异菌群的相对丰度；（K）属水平各组物种组成气泡图；（L-S）属水平差异菌群的相对丰度；（T）肠道菌群属水平与表型指标的Spearman相关性分析。行代表肠道菌群，列代表表型指标。红色表示正相关，蓝色表示负相关。颜色强度反映相关性强弱。下同。

L. paracasei 36改善小鼠肠道代谢物结构

代谢组学分析显示，PLS-DA可清晰区分不同组别，提示各组盲肠代谢谱存在显著变化。Control组和LP36组聚类较近，而其他组则明显分离。K-means聚类将差异代谢物分为18个亚类；与D-GalN/LPS组相比，L. paracasei 36预处理可逆转其中14个亚类的变化。

差异代谢物分析显示，与Control组相比，LP36组有385种代谢物上调、244种下调，主要归类为羧酸及其衍生物、苯及取代衍生物、甾体及其衍生物。KEGG富集提示吲哚生物碱生物合成、倍半萜和三萜生物合成、昆虫激素生物合成、细胞色素P450介导药物代谢和胆汁分泌等通路发生显著变化。D-GalN/LPS组相较Control组有679种代谢物上调、769种下调，差异代谢物主要富集于异黄酮生物合成、卟啉代谢、硫代谢、抗生素生物合成以及TRP通道炎症介质调节等通路。LP36 + D-GalN/LPS组相较D-GalN/LPS组有1065种代谢物上调、804种下调，主要涉及羧酸及其衍生物、脂肪酰类、苯及取代衍生物、甾体及其衍生物和有机氧化合物；KEGG富集显示卟啉代谢、烟酸和烟酰胺代谢、牛磺酸和亚牛磺酸代谢、D-氨基酸代谢、酪氨酸代谢等通路发生改变。

Spearman相关性分析显示，4-Hydroxyprolylleucine和(E)-2-Methylgeranyl diphosphate与AST、ALT、TBil、MDA、IL-1β、IL-6、IL-18、DAO和D-LA显著正相关；而Sulfurol propionate、Butyrin和3-Hydroxy-cis-5-Octenoylcarnitine与这些指标显著负相关。此外，黄素单核苷酸（flavin mononucleotide，FMN）与GSH-Px和IL-22呈正相关，黄素腺嘌呤二核苷酸（flavin adenine dinucleotide，FAD）与GSH-Px、CAT和IL-22呈正相关，提示这些代谢物可能参与LP36增强抗氧化能力和肝保护效应。

图5：L. paracasei 36改善小鼠肠道代谢物结构。（A）PLS-DA图；（B）组间差异代谢物K-means聚类；（C、G、K）差异代谢物火山图；（D、H、L）差异代谢物聚类分析热图；（E、I、M）差异代谢物分类Top20；（F、J、N）差异代谢物KEGG通路富集分析；（O）差异代谢物与表型指标的Spearman相关性分析。行代表差异代谢物，列代表表型指标。

来自L. paracasei 36处理小鼠的粪菌移植可缓解D-GalN/LPS诱导的急性肝损伤

为验证LP36的肝保护作用是否依赖肠道菌群，研究者开展FMT实验。小鼠首先接受抗生素混合物处理以清除肠道菌群，随后分别接受来自生理盐水处理小鼠或LP36处理小鼠的粪菌移植，再用D-GalN/LPS诱导ALI。抗生素处理1周后，大部分肠道菌群被有效清除；在抗生素清除背景下，直接比较ABXCon-M和ABXLP-M组，血清AST、ALT和TBil无显著差异，提示后续FMT实验更能反映移植菌群本身的作用。

FMT结果显示，接受LP36处理小鼠来源粪菌的LPFMT-M组，在D-GalN/LPS攻击后体重明显高于ConFMT组。ConFMT-M组肝脏呈充血性红褐色，肝脏指数显著升高，脾脏也出现增大趋势；而LPFMT-M组这些病理变化明显减轻。血清AST、ALT、TBil、DAO和D-LA在ConFMT-M组显著升高，而在LPFMT-M组明显下降。H&E染色显示，ConFMT-M组出现弥漫性坏死、核固缩或碎裂、中性粒细胞浸润、出血以及肝窦和细胞间隙大量红细胞，改良HAI评分显著升高；LPFMT-M组这些病理变化明显缓解。TEM结果也显示，ConFMT-M组出现细胞质空泡化、核膜破裂、染色质凝集、线粒体肿胀以及内质网扩张或空泡化，而LPFMT-M组超微结构异常得到改善。

炎症因子和凋亡相关基因分析进一步显示，ConFMT-M组IL-1β、IL-6、IL-18和TNF-α水平显著升高；LPFMT-M组IL-1β和IL-18明显降低。ConFMT-M组Bcl-2表达下降，Bax和Caspase 3升高，而这些变化在LPFMT-M组被逆转。这些结果说明，来自LP36处理小鼠的粪菌移植可在一定程度上复制LP36的肝保护效应，提示LP36通过重塑肠道菌群参与缓解ALI。

图6：FMT对小鼠表型指标的影响。（A）FMT动物实验设计；（B）体重；（C）肝脏外观照片；（D）肝脏指数；（E）脾脏外观照片；（F）脾脏指数；（G）AST；（H）ALT；（I）TBil；（J）DAO；（K）D-LA；（L）肝脏组织学切片；（M）改良HAI评分；（N）肝脏TEM；（O）IL-1β；（P）IL-6；（Q）IL-18；（R）TNF-α；（S-U）Bcl-2、Bax和Caspase 3的相对mRNA表达。

来自L. paracasei 36处理小鼠的FMT激活肝脏Keap1/Nrf2/HO-1通路

抗氧化通路分析显示，LPFMT组相较ConFMT组显著上调Nrf2和HO-1基因表达。ConFMT-M组在基因和蛋白水平上均表现为iNOS和Keap1表达升高，同时Nrf2、HO-1和NQO1表达受到抑制。LPFMT-M组则逆转这些变化，表现为Keap1降低，Nrf2、HO-1和NQO1表达增强。与此同时，ConFMT-M组MDA含量增加，GSH-Px和T-SOD活性下降；LPFMT-M组则较ConFMT-M组MDA降低，GSH-Px活性升高。整体来看，LP36处理小鼠来源FMT可激活肝脏Keap1/Nrf2/HO-1抗氧化通路，并缓解D-GalN/LPS诱导的氧化应激损伤。

图7：FMT对小鼠肝脏Keap1/Nrf2/HO-1通路的影响。（A-G）肝脏抗氧化功能相关基因的相对mRNA表达；（H）肝组织Western blot；（I-K）肝脏Nrf2、HO-1和NQO1的Western blot定量分析。

肝脏转录组分析提示L. paracasei 36调控NF-κB和MAPK信号通路

肝脏转录组PCA显示，四组样本呈现明显聚类，同组样本聚集较紧密，不同组之间分散。第一主成分和第二主成分分别解释44.47%和17.44%的方差。差异表达基因分析显示，ConFMT-M组相较ConFMT组有3755个基因上调、3206个基因下调；而LPFMT-M组相较ConFMT-M组有996个基因上调、266个基因下调。

KEGG富集分析显示，ConFMT-M组与ConFMT组之间的差异基因显著涉及非酒精性脂肪性肝病、PI3K-Akt信号通路、MAPK信号通路、NOD样受体信号通路、凋亡、细胞因子-细胞因子受体相互作用、TNF信号通路、mTOR信号通路、Rap1信号通路、动物自噬和Ras信号通路等。GSEA进一步显示，ConFMT-M组中NF-κB和MAPK信号通路相较ConFMT组显著上调。相反，LPFMT-M组与ConFMT-M组比较时，差异基因富集于TNF、mTOR、MAPK、AMPK、紧密连接、NF-κB、NOD样受体、凋亡、PI3K-Akt和动物自噬等通路；GSEA显示，LPFMT-M组中NF-κB和MAPK信号通路显著下调。

图8：FMT对小鼠肝脏转录组的影响。（A）PCA；（B-C）差异表达基因火山图；（D）ConFMT-M vs ConFMT的气泡图；（E-F）ConFMT-M vs ConFMT的GSEA分析；（G）LPFMT-M vs ConFMT-M的气泡图；（H-I）LPFMT-M vs ConFMT-M的GSEA分析。

L. paracasei 36在转录和蛋白水平调控TLR4/NF-κB/MAPK通路

进一步验证显示，ConFMT组和LPFMT组之间，NF-κB通路相关组分，包括TLR4、TRAF6、MyD88、NF-κB、IKKβ和NOD1的基因或蛋白表达无显著差异。相反，ConFMT-M组这些标志物的基因表达，以及TLR4、MyD88、p-NF-κB和p-IκBα蛋白水平均显著升高；LPFMT-M组则可有效降低这些变化。MAPK通路方面，ConFMT组和LPFMT组之间JNK、ERK、P38及其对应蛋白无显著差异；ConFMT-M组JNK、ERK和P38的基因和蛋白表达显著上调，而LPFMT-M组明显降低。

细胞实验进一步支持这一结果。ConFMT-S + M组相较ConFMT-S组，MyD88、TRAF6、NF-κB以及JNK、ERK、P38基因表达显著升高；LPFMT-S + M组可逆转这些变化。然而，在加入TLR4抑制剂TAK242后，LPFMT-S + M + TAK242组相关基因表达趋势与ConFMT-S + M组一致，提示LP36来源菌群代谢物对D-GalN/LPS炎症损伤的保护作用与TLR4介导的NF-κB/MAPK通路密切相关。

图9：FMT对小鼠TLR4/NF-κB/MAPK通路的影响。（A-G）肝脏TLR4/NF-κB通路相关基因的相对mRNA表达；（H）TLR4/NF-κB通路Western blot；（I-L）TLR4/NF-κB通路Western blot定量分析；（M-O）肝脏MAPK通路相关基因的相对mRNA表达；（P）MAPK通路Western blot；（Q-S）MAPK通路Western blot定量分析。

L. paracasei 36抑制D-GalN/LPS触发的NLRP3炎症小体活化

NLRP3炎症小体是由NLRP3、ASC和Caspase 1等组分构成的重要固有免疫复合体，参与炎症因子成熟和炎症性细胞死亡过程。本研究显示，ConFMT-M组肝组织中NLRP3、ASC、Caspase 1和IL-1β在基因和蛋白水平上均明显升高；相比之下，LPFMT-M组这些升高被显著抑制。该结果说明，L. paracasei 36预处理可有效抑制D-GalN/LPS诱导的NLRP3炎症小体活化，从而减少炎症级联反应。

图10：FMT对小鼠肝脏NLRP3炎症小体的影响。（A-D）肝脏NLRP3炎症小体相关基因的相对mRNA表达；（E）肝脏NLRP3炎症小体Western blot；（F-I）肝脏NLRP3炎症小体Western blot定量分析。

机制示意图总结

综合体内益生菌预处理、肠道菌群测序、代谢组学、FMT、转录组学和通路验证结果，研究提出：L. paracasei 36可通过调节肠道菌群，增强肠屏障功能，提高Akkermansia、Ligilactobacillus等有益菌相关信号，并改善berberine、FAD、FMN等潜在肝保护代谢物水平；这些变化进一步激活肝脏Keap1/Nrf2/HO-1抗氧化通路，抑制TLR4介导的NF-κB/MAPK炎症通路，并降低NLRP3炎症小体活化，从而减轻D-GalN/LPS诱导的小鼠ALI。

图11：LP36缓解小鼠急性肝损伤机制的图形摘要。

【贡献】★★★★★

总之，Lacticaseibacillus paracasei 36可通过调节肠道菌群缓解D-GalN/LPS诱导的小鼠急性肝损伤。其具体机制包括：通过激活肝脏Keap1/Nrf2/HO-1信号通路增强机体抗氧化能力；通过抑制TLR4介导的NF-κB/MAPK信号通路降低炎症反应；并通过抑制NLRP3炎症小体活化，进一步改善小鼠急性肝损伤。

同时，作者指出本研究仍存在一定局限。首先，本研究仅使用雄性小鼠，并在高度标准化的实验室条件下进行，虽然有利于控制变量和机制探索，但限制了结果向雌性个体及更复杂生理背景推广。其次，研究仅采用固定剂量的预防性给药方案，尚未评估不同剂量水平或治疗性给药时间窗的影响。未来研究可进一步采用宏基因组学、宏转录组学和空间代谢组学等高分辨率技术，系统解析L. paracasei 36调控的微生物功能模块、宿主-菌群共代谢网络及其在肝脏微环境中的空间分布特征；同时还需要在雌雄两性中系统研究剂量-反应关系和治疗窗口，并通过多组学动态追踪菌株定植、免疫微环境重塑和组织修复过程，进一步验证其长期有效性和安全性。

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