上海
8月5日，蚌埠医科大学研究团队在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上发表了研究论文，题为“Loss of NCCRP1 overcomes immune evasion in lung adenocarcinoma”，本研究发现NCCRP1的缺失可抑制肺部肿瘤生长，并延长免疫功能正常的C57BL/6小鼠模型的生存期。NCCRP1缺乏会上调CX3CL1，从而招募CX3CR1+抗肿瘤巨噬细胞。这些巨噬细胞随后分泌CXCL9和CXCL10，促进CD8+ T细胞和NK细胞向肿瘤微环境浸润。从机制上看，NCCRP1与STAU1竞争性结合NEDD4。NCCRP1缺失增强了STAU1与NEDD4的相互作用，促进STAU1的泛素化及蛋白酶体降解，从而提高CX3CL1信使RNA的稳定性。值得注意的是，敲除NCCRP1与抗程序性死亡蛋白1或干扰素-γ治疗具有协同效应，可实现肿瘤完全清除。本研究结果表明，靶向NCCRP1是一种有前景的治疗策略，可重塑免疫抑制性微环境，克服肺腺癌中的“冷肿瘤”表型。
全球高致死性肺腺癌：冷肿瘤微环境下的治疗局限与转化策略
01
肺癌仍是全球癌症死亡的首要原因，每年死亡人数接近200万。作为主要的组织学亚型，肺腺癌（LUAD）占所有病例的40%至50%，是导致高死亡率的主要原因。尽管免疫检查点抑制剂（ICIs）的应用取得了进展，但LUAD患者的五年生存率仍不尽如人意。这种治疗局限性源于LUAD的免疫抑制微环境，该环境促使肿瘤呈现“冷肿瘤”表型，从而促进疾病进展并削弱对免疫治疗的反应。因此，重塑这一免疫抑制微环境，将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，成为改善患者生存的关键治疗需求。
NCCRP1缺失与PD-1阻断或IFN-γ协同作用以根除肺肿瘤
02
尽管NCCRP1敲除显著抑制了肿瘤生长并延长了生存期，但并未实现肿瘤的完全清除。这种部分反应表明，NCCRP1敲除所建立的抗肿瘤免疫虽然强劲，但在肿瘤后期进展过程中可能会受到免疫抑制性肿瘤微环境的限制。为了克服这一局限性，研究人员接下来评估了将Nccrp1敲除与免疫激活策略相结合是否能增强治疗效果。具体而言，NCCRP1敲除联合PD-1阻断或IFN-γ治疗导致了肿瘤的完全消退，并在60天终点时实现了持续生存；这些结果显著优于单药治疗，并展示了明确的协同功效。总之，这些结果表明NCCRP1靶向具有治疗潜力，并能与IFN-γ或PD-1阻断产生协同作用，为这些肺癌模型中的联合免疫治疗建立了一种新的范式。
为了剖析NCCRP1缺失与抗PD-1联合治疗产生协同疗效的免疫机制，研究人员对治疗小鼠的瘤内免疫细胞进行了流式细胞术分析。总而言之，这些结果表明，NCCRP1缺失与PD-1阻断联合产生的协同抗肿瘤效应，主要是由CD8 T细胞和NK细胞细胞毒性的功能增强所驱动的，而非通过进一步增加淋巴细胞浸润或调节巨噬细胞极化实现的。
PD-1阻断或IFN-γ与NCCRP1敲除协同作用以抑制肺腺癌
结论
03
本研究明确证实了NCCRP1介导的免疫逃逸会破坏免疫监视，从而促进免疫抑制微环境的形成。靶向NCCRP1代表了一种极具前景的治疗策略，可通过免疫微环境重编程来克服LUAD的“冷肿瘤”表型。
参考资料：
https://jitc.bmj.com/content/14/8/e015072
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