EGFR口服新药3期数据出炉！硬刚强生、阿斯利康

8月13日，日本大鹏药品与Cullinan Therapeutics联合宣布，口服EGFR抑制剂齐帕勒替尼（zipalertinib，开发代号CLN-081/TAS6417）联合含铂化疗用于一线治疗EGFR外显子20插入突变（ex20ins）晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的全球Ⅲ期REZILIENT3研究，在预设期中分析中达到无进展生存期（PFS）主要终点，相较单纯化疗实现具有统计学显著性和临床意义的PFS改善，独立数据监查委员会（IDMC）据此建议研究揭盲，完整数据集将在后续国际医学会议上披露。

REZILIENT3是一项全球多中心、随机、开放标签Ⅲ期试验，共入组285例既往未接受系统治疗、携带EGFR ex20ins的局部晚期或转移性非鳞NSCLC成人患者，头对头比较“齐帕勒替尼+铂类+培美曲塞”与“铂类+培美曲塞”一线疗效，主要终点为盲态独立中心评估的PFS。

齐帕勒替尼本身是一款共价、不可逆的新一代口服小分子EGFR-TKI，核心设计逻辑是在精准抑制ex20ins变异体的同时尽量“放过”野生型EGFR，从而收窄传统EGFR抑制剂常见的皮疹、腹泻等脱靶毒性窗口，并具备一定颅内活性，这一点在Ⅱb期REZILIENT1（n=176）中已经得到印证：确认客观缓解率35%、中位缓解持续时间8.8个月，其中既往仅接受铂类化疗人群ORR达40%，基线合并脑转移人群ORR亦达31%。

公司表示本次Ⅲ期联合方案安全性“可控”，未出现新的非预期信号。

对Cullinan来说，这张顶线结果直接撬动真金白银。按照双方2022年达成的合作条款：zipalertinib获FDA二线获批 ，Cullinan入账3000万美元；一线获批，再拿1亿美元；美国上市后双方税前利润五五分成，大鹏主导美国商业化（其目前已有Inqovi、Lonsurf、Lytgobi三款肿瘤靶向药在美国获批上市，具备成熟商业化渠道）。

后端监管节奏也已卡好，FDA已于2026年4月受理zipalertinib用于铂类经治ex20ins NSCLC的NDA，PDUFA目标行动日定为2027年2月27日，一线sNDA将在与FDA沟通后推进。

真正的看点在一线赛道的卡位。EGFR ex20ins占NSCLC的约4%（美国EGFR突变NSCLC中约占12%），长期是“经典EGFR-TKI几乎无效、只能靠化疗”的难治亚型。

2024年强生凭借PAPILLON研究（amivantamab+化疗mPFS11.4月vs化疗6.7月，HR 0.40） 把埃万妥单抗（Rybrevant，EGFR/MET双抗）加化疗推上一线，并与自研三代TKI拉泽替尼（Lazcluze）组成组合拳；2026年上半年埃万妥单抗与拉泽替尼全球销售5.46亿美元、同比增长70%，皮下剂型Rybrevant FASPRO也已在2025年底获FDA批准、2026年2月扩展至每月一次给药。

武田的口服TKI Exkivity则因验证性试验未胜过化疗于2023年撤出美国市场，一度让强生在该细分近乎无对手，直到2025年7月迪哲医药舒沃替尼（Zegfrovy）获FDA加速批准用于铂类经治人群，打破空白。

变局在2026年7月被彻底点燃，阿斯利康以6亿美元首付，最高9亿美元里程碑及分级销售版税，从迪哲手里拿下舒沃替尼全球独家权益；该药一线Ⅲ期WU-KONG28已在2026 ASCO作为LBA口头报告并同步发表于《NEJM》，中美sNDA均已递交并获突破性疗法认定。

若zipalertinib一线顺利获批，EGFR ex20ins一线NSCLC将形成“强生双抗加化疗，阿斯利康口服TKI，大鹏口服TKI加化疗“三家正面交锋，差异点集中在口服依从性、脑转移控制、治疗窗与长期安全，而非“有没有药”。

从“化疗独木桥”到“双抗、口服TKI、联合化疗三线并进”，ex20ins这个曾经被放弃的亚型，正成为EGFR靶向药下一代竞争的最小但最锋利的切口。对Cullinan而言，REZILIENT3的顶线阳性不只是临床里程碑，更是把1亿美元里程碑和五五分成的美国利润池同时推到台前的那一下。

参考：fierce biotech & 一度医药

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