聚焦NPTX2，揭示透明细胞肾细胞癌恶性进展的新机制

*仅供医学专业人士阅读参考

NPTX2通过调控细胞周期、EMT及糖酵解相关的组蛋白乳酸化修饰，促进透明细胞肾细胞癌进展。

透明细胞肾细胞癌（ccRCC）是肾细胞癌中最主要的组织学亚型，约占80%的确诊病例。尽管早期ccRCC患者通常具有较好的预后，但仍有部分患者在根治性切除后发生复发或远处转移，且约20%-30%的患者初诊时已处于晚期或转移阶段。

近年来，单细胞RNA测序等高通量技术的发展，使研究者能够在单细胞水平解析ccRCC复杂的细胞组成及转录状态，进一步揭示肿瘤内部不同细胞亚群的异质性，并发现与疾病进展、预后不良及治疗抵抗相关的细胞特征。然而，驱动ccRCC恶性进展的关键细胞亚群及其调控机制仍有待进一步探索。

NPTX2是一种分泌型蛋白，既往研究显示其可参与多种肿瘤的发生发展过程。在结直肠癌中，NPTX2可通过激活Wnt/β-catenin通路促进肿瘤生长和肝转移。此外，既往研究提示NPTX2与ccRCC经典缺氧标志物CAIX存在潜在关联。CAIX受VHL-HIF通路调控，在ccRCC代谢适应和pH稳态维持中发挥重要作用，但NPTX2与CAIX之间的关系及NPTX2在ccRCC中的具体作用机制尚未明确。

发表于Biochemical Pharmacology的一项研究通过整合单细胞RNA测序、临床样本分析以及体内外功能实验，鉴定了ccRCC中NPTX2相关肿瘤细胞亚群，并进一步探索NPTX2参与肿瘤进展的分子机制及其与CAIX相关特征的潜在联系[1]。本文梳理重点内容如下，供读者参考。

单细胞分析鉴定NPTX2高表达恶性上皮细胞亚群

研究者首先基于单细胞RNA测序数据构建ccRCC单细胞图谱，对7例ccRCC肿瘤组织及6例正常肾组织共15,809个细胞进行分析，共鉴定出肿瘤/上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞、巨噬细胞、T细胞、B细胞以及肥大细胞等多个主要细胞群。

进一步针对肿瘤来源的上皮细胞进行亚群分析，研究者将5,809个细胞划分为9个亚群，并发现其中一个亚群呈现NPTX2高表达特征，因此将其定义为NPTX2⁺上皮细胞亚群（NPTX2+ Epi）。

进一步分析显示，NPTX2+ Epi亚群具有更高的拷贝数变异（CNV）评分，提示该亚群具有更明显的恶性基因组特征。拟时序分析进一步显示，NPTX2+ Epi位于肿瘤细胞演化轨迹末端，提示其可能代表ccRCC进展过程中具有较高恶性特征的细胞状态。

NPTX2+ Epi亚群呈现糖酵解和缺氧适应特征，并与ccRCC恶性进展相关

为进一步明确NPTX2+ Epi亚群的生物学特征，研究者基于单细胞转录组数据开展基因集富集分析。结果显示，NPTX2+ Epi亚群显著富集糖酵解、缺氧反应及内质网应激相关通路，提示该细胞群可能具有更强的代谢适应能力和应激耐受特征。

随后，研究团队结合TCGA-KIRC数据库及临床样本进一步验证NPTX2的临床意义。结果显示，NPTX2在ccRCC组织中高表达，其高表达水平与患者较差总体生存（OS）、更高T分期及TNM分期相关。进一步通过免疫组化及蛋白检测分析发现，NPTX2与ccRCC经典缺氧标志物CAIX在肿瘤组织中呈共表达特征，并在细胞模型中表现出一致的表达趋势，提示NPTX2可能参与缺氧适应相关的肿瘤进展过程。

NPTX2促进ccRCC细胞增殖和迁移，并参与细胞周期及EMT调控

为验证NPTX2在ccRCC中的功能作用，研究者在786-O和Caki-1细胞中分别进行NPTX2敲低和过表达实验。结果显示，NPTX2敲低后，ccRCC细胞增殖能力、克隆形成能力及迁移能力均明显下降；而NPTX2过表达则促进上述恶性表型。

进一步机制分析显示，NPTX2上调可增加CDK2、Cyclin D1及Cyclin E1等细胞周期相关蛋白水平，提示NPTX2可能通过促进G1/S期转换增强肿瘤细胞增殖。同时，NPTX2还可调控EMT相关分子表达，表现为N-cadherin、Vimentin及MMP2水平升高，提示NPTX2可能通过促进EMT表型增强ccRCC细胞侵袭迁移能力。

NPTX2促进糖酵解重编程并增强组蛋白乳酸化修饰

基于单细胞分析发现NPTX2+ Epi亚群富集糖酵解相关特征，研究者进一步探索NPTX2是否参与ccRCC代谢重塑。通过代谢组学分析及Seahorse能量代谢检测发现，NPTX2过表达可增强ccRCC细胞糖酵解水平，并促进乳酸生成。进一步研究发现，NPTX2介导的糖酵解增强伴随多位点组蛋白乳酸化修饰升高，其中H3K18乳酸化（H3K18la）变化最为明显，提示NPTX2可能通过糖酵解增强介导组蛋白乳酸化修饰变化。

在体内实验中，NPTX2过表达可促进裸鼠移植瘤生长，提高肿瘤组织中Ki67表达水平，并增强肿瘤组织中H3K18la修饰；进一步免疫荧光分析发现，H3K18la与CAIX在部分肿瘤区域呈共定位特征。上述结果进一步支持NPTX2参与ccRCC代谢适应及恶性进展过程。

总结与展望

该研究通过单细胞分析、临床队列验证及功能实验，揭示了NPTX2在ccRCC进展中的促癌作用。研究发现，ccRCC中存在NPTX2高表达恶性上皮细胞亚群，该亚群具有更高CNV特征和糖酵解活性，且NPTX2表达水平与患者晚期分期及不良预后相关。

机制研究表明，NPTX2可通过促进细胞周期进展、激活EMT以及增强糖酵解相关组蛋白乳酸化修饰，多层面促进ccRCC恶性进展。该研究拓展了对ccRCC代谢适应和表观遗传调控机制的认识，并提示NPTX2可能成为风险分层及治疗策略探索的潜在方向。

参考文献

[1] Li D, et al. NPTX2 accelerates cell cycle progression, activates EMT, and regulates glycolytic metabolic pathways to promote clear cell renal cell carcinoma progression. Biochem Pharmacol. 2026 Aug;250(Pt 1):117950.

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