JCB丨赵燕团队揭示脂滴自噬和脂肪酸β氧化之间的协调机制

脂滴（ lipid droplet,LD）是细胞内储存能量的重要细胞器。在饥饿等应激条件下，脂滴中储存的中性脂分解为脂肪酸 （ f atty acid, FA ） 并转运至线粒体进行 β- 氧化以产生能量。同时，细胞也会启动脂滴自噬（ lipophagy ），通过形成自噬体包裹脂滴，后运送至溶酶体降解。然而，这两条通路如何协调以确保细胞高效利用脂质并维持能量稳态，其中机制未明。

近 日，南方科技大学生命科学学院赵燕课题组在 Journal of Cell Biology 上发表了题为 PISD acts as a switch between lipophagy and fatty acid transfer to mitochondria 的研究论文 , 揭示了 定位在脂滴上的 PISD （磷脂酸丝氨酸脱 羧酶， phosphatidylserine decarboxylase ）亚型，即 PISD-LD ，作为 协调 脂滴自噬 和脂肪酸转运之间的分子开关： 饥饿条件下， PISD-LD 介 导脂滴与线粒体互作，并 促进脂肪酸转运 及 β 氧 化，同时 抑制 脂滴自噬 ，确保饥饿条件下脂质优先用于线粒体供能， 以 维持细胞能量高效生产与脂质稳态的精密平衡。

图 1 . 透射电镜 结果显示，与对照组相比，过表达 PISD-LD-GFP 或 PISD-M-GFP 的细胞中脂滴与线粒体接触显著增加；反之， 敲低 PISD-LD 或 PISD-M 则导致两者的接触明显减少 。

PISD-LD 与线粒体定位的 PISD-M 由同一基因可变剪接产生， 二 者拥有 不同 的 N 端序列， 使二者分别定位于 脂滴表面和线粒体。研究团队发现， PISDs 介 导脂滴与线粒体的膜接触（图1）。 PISD-LD 与 PISD-M 通过特定氨基酸位点发生互作， 作为 栓 系蛋白 ， 介 导脂滴 - 线粒体膜接触位点的形成。在接触位点处， PISD 进一步招募脂质转运蛋白 ATG2A 和 ATG2 B ， 后者 利用其脂质转运结构域，将脂肪酸从脂滴高效转运至线粒体进 行 β- 氧 化。同时， PISD-LD 还通过直接结合 脂滴自噬 受体 Spartin ，竞争性抑制 Spartin 与自噬蛋白 LC3 的相互作用，从而负向调控 脂滴自噬 。 长期饥饿或线粒体 β- 氧 化受阻时引起 PISD-LD 被蛋白酶体降解 ， 解除对 Spartin 的抑制 ， Spartin 进一步 结合 LC3 ，启动自噬体包裹脂滴并 将其 运送至溶酶体降解。

图 2 . 肝脏特异性敲除 Pisd-ld 的小鼠显示体重和肝 重显著 增加 。

为验证其生理意义，研究团队构建了肝脏特异性敲除 Pisd-ld 的小鼠模型。在高脂饮食喂养条件下，与对照小鼠相比，敲除小鼠体重和肝脏重量显著增加（图2）。此外，血清和肝脏甘油三酯水平升高，肝功能指标（ AST/ALT ）明显上升，表明肝损伤加剧。组织学染色显示敲除小鼠肝脏中脂滴大量积累、体积增大； 透射 电镜分析 发现 Pisd-ld 敲除引起 脂滴与线粒体的接触显著减少。这些结果表明，PISD-LD在哺乳动物肝脏中调控脂滴-线粒体接触和脂质代谢的关键作用，为理解和治疗脂肪肝等代谢性疾病提供了新的思路。

图 3. PISD-LD 调控脂肪酸转运和 脂滴自噬 的 机制示意图。

综上所述 ， PISD-LD 一方面通过与 PISD-M 协同 介 导脂滴与线粒体互作，招募脂质转运蛋白 ATG2A/B ，将脂肪酸从脂滴转运到线粒体进行 β- 氧化；另一方面，它通过结合脂噬受体 Spartin ，阻断其与自噬蛋白 LC3 的互作，从而抑制脂噬； PISD-LD 缺失释放了 Spartin ，使其结合 LC3 并启动脂噬， 介 导脂滴的溶酶体降解（图 3 ）。这一发现不仅阐明了脂滴与线粒体交流及脂噬调控的新机制，也为理解相关代谢疾病的发病原理提供了重要线索。

南方科技大学生命科学学院 赵燕副 教授为本论文通讯作者，南方科技大学为第一通讯单位。南方科技大学赵燕课题组研究助理教授薛汉兵，已毕业硕士研究生生胡幸汶，云南大学博士研究生杨珍妮为并列第一作者。

论文链接：

https://rupress.org/jcb/article-abstract/225/9/e202605090/282831/PISD-acts-as-a-switch-between-lipophagy-and-fatty?redirectedFrom=fulltext

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