Nat Cell Biol | EZH2–SREBP2非经典转录激活轴促进胆固醇生物合成与肿瘤生长

撰文 | 阿童木

癌症的发生并非由单一分子异常驱动，而是表观遗传、转录调控与代谢重编程等多层级变化相互作用的结果。 EZH2 是连接表观遗传调控与肿瘤发生的重要因子，也是多梳抑制复合物2（PRC2）的核心催化亚基。其 经典功能是催化组蛋白H3第27位赖氨酸三甲基化（H3K27me3），形成抑制性染色质环境，从而限制包括部分肿瘤抑制基因在内的基因转录【1,2】。由于EZH2基因扩增或靶向EZH2的microRNA缺失等原因， EZH2 在前列腺癌、肝癌和淋巴瘤等多种恶性肿瘤中异常升高，并与肿瘤进展和不良预后密切相关 （ 详见BioArt报道： ；；； ） 。

值得注意的是，近年来研究发现EZH2的作用并不限于PRC2依赖的转录抑制，它还可通过非经典机制促进特定基因表达，提示EZH2可能参与协调癌细胞的多层级重编程 （ 详见BioArt报道： ） 。然而，这些非经典功能如何与肿瘤代谢及转录程序相互耦联，并进一步促进肿瘤发生发展，仍有待深入解析。

近日，Duke University的 Ling Cai 、 Gang Greg Wang 等在 Nature Cell Biology 发表题为 An EZH2–SREBP2 axis promotes cholesterol biosynthesis and represents a noncanonical vulnerability in tumorigenesis 的研究论文。研究发现， EZH2可与胆固醇代谢关键转录因子SREBP2形成 非经典转录调控轴 ，并通过共激活因子p300促进甲羟戊酸（MVA）通路基因表达和胆固醇生物合成。进一步利用EZH2靶向PROTAC，EZH2及其功能伙伴核SREBP2可被同时降解，从而抑制相关代谢程序和肿瘤生长 。

研究首先从肝癌模型入手。公开数据和组织样本显示，EZH2在肝细胞癌中表达升高，并与较差预后相关；敲低EZH2则抑制Huh7和HepG2细胞生长。随后，作者通过CUT&RUN绘制EZH2和H3K27me3的基因组结合图谱。除了经典的EZH2/H3K27me3共占据位点外，研究人员还发现大量 缺乏H3K27me3的“EZH2-solo”位点 ，在Huh7和HepG2细胞中均约占EZH2结合位点的80%。这些位点富集H3K27ac、H3K4me3、RNA polymerase II和p300等转录活化标记， 在一个EZH2高表达的原发HCC样本中，作者也观察到与细胞系相似的EZH2-solo结合特征。这些结果提示， 肝癌中EZH2的基因组调控范围并不限于经典的PRC2依赖性基因沉默 。

对EZH2-solo位点进行motif分析后，作者发现SREBP2结合序列显著富集。进一步的CUT&RUN显示，核SREBP2与EZH2-solo位点广泛共定位。HMGCS1、HMGCR、MVK、MVD等MVA通路基因同时富集EZH2、核SREBP2、p300、RNA polymerase II和H3K27ac，却缺乏H3K27me3。免疫共沉淀还显示，核SREBP2可与EZH2和p300形成关联，但不与PRC2组分EED和SUZ12表现出类似结合，这不同于经典PRC2功能。因此， EZH2以非经典方式与n-SREBP2相互作用，二者在全基因组范围内共定位，尤其是在MVA通路基因处 。

接下来，作者从转录层面检验EZH2与SREBP2是否共同控制胆固醇代谢。RNA-seq显示，敲低EZH2后，胆固醇稳态相关基因集在Huh7和HepG2细胞中均显著下调；SREBP2敲低也产生相似结果。在HepG2细胞中，SREBP2敲低后有630个转录本下降，其中588个同时表现出对EZH2的依赖，并高度富集于胆固醇生物合成和代谢过程。EZH2缺失可降低多种MVA通路基因表达，而敲低EED并不会产生相同效应， 这再次支持 EZH2介导的MVA通路基因激活是不依赖PRC2 的这一观点。

在机制上，作者整合基因组结合和表达数据，获得37个在两种肝癌细胞中均具有EZH2-solo结合并受EZH2正向调控的直接靶基因，其中明显富集胆固醇代谢基因。生化实验显示，EZH2和核SREBP2的转录激活结构域均可直接结合p300。LacO阵列实验表明，野生型EZH2转录激活结构域能够募集p300，而破坏关键疏水残基后这一能力减弱。HMGCR启动子报告实验进一步显示，SREBP2可激活转录，EZH2则增强这一效应； 抑制或降解p300，或者破坏EZH2/SREBP2的转录激活结构域，都会削弱HMGCR报告基因的激活 。 进一步的救援实验显示，EZH2 tAD突变体也无法像野生型EZH2一样有效恢复肿瘤细胞增殖和克隆形成。由此，作者提出 EZH2和SREBP2通过各自的转录激活结构域与p300形成多价相互作用，从而协同激活MVA通路相关基因的转录 。

基于EZH2存在甲基转移酶活性之外的促肿瘤功能，作者进一步比较传统EZH2酶抑制剂与靶向蛋白降解策略。研究筛选得到EZH2 PROTAC MS7126。MS7126可依赖CRBN降解EZH2，而且与母体抑制剂C24不同，它还会降低核SREBP2蛋白水平。这一SREBP2降解依赖EZH2的存在，并且对染色质结合的核SREBP2更加明显，符合“旁观者效应”的特征。另一种采用不同EZH2配体和E3连接酶体系的PROTAC MS8815也获得了类似结果，表 明 EZH2 PROTAC能够在降解EZH2的同时，通过 “ 旁观者效应 ” 连带降解其功能伙伴n-SREBP2 。

转录组分析显示，MS7126对胆固醇稳态、SREBP2靶基因和MVA通路的抑制明显强于C24及失活类似物，并降低肝癌细胞中的胆固醇含量。MS7126和MS8815在多种肝癌细胞中的增殖抑制作用也强于相应酶抑制剂。在HepG2和Huh7异种移植模型中，MS7126显著减缓肿瘤生长，而C24没有显示明显抑瘤作用；MS7126处理后的肿瘤组织中，MVA通路基因表达也随之下降。MS8815在Nras突变并伴随p53缺失的小鼠肝肿瘤模型中同样延缓肿瘤生长，与多柔比星联合时作用进一步增强。 因此，这些结果支持EZH2靶向PROTAC作为肝癌候选治疗策略进一步开发的潜力。

最后，作者将这一机制扩展到其他肿瘤类型。在B细胞淋巴瘤中，EZH2-solo位点同样缺乏H3K27me3而富集H3K27ac和核SREBP2，MVA通路基因也呈现EZH2、SREBP2共同占据的特征。类似的染色质和药理学现象还出现在雄激素受体阳性的前列腺癌以及MLL重排急性髓系白血病模型中，提示 EZH2–SREBP2–MVA轴并不局限于肝癌 。

综上，这项研究 将EZH2的非经典转录激活功能与肿瘤胆固醇代谢联系起来，提出EZH2和SREBP2通过各自的转录激活结构域协同p300，促进MVA通路基因表达和胆固醇生物合成 。与此同时， EZH2靶向PROTAC不仅能够降解EZH2，还可通过旁观者效应降低n-SREBP2，从而较传统酶活性抑制剂更充分地干预这一转录—代谢程序 。值得注意的是， EZH2如何在经典PRC2抑制状态与非经典转录激活状态之间转换仍未完全阐明，不同细胞背景下PROTAC的降解效率也存在差异，其治疗适用范围仍有待进一步验证 。

https://doi.org/10.1038/s41556-026-02048-x

制版人： 十一

参考文献

1. Margueron R, et al. Ezh1 and Ezh2 maintain repressive chromatin through different mechanisms.Molecular cell, 2008, 32(4): 503-518.

2. Kim K H, Roberts C W M. Targeting EZH2 in cancer.Nature medicine, 2016, 22(2): 128-134.

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