一款药，为什么需要改10次合同？

一款药，16年，10份合同修订，Bepirovirsen背后的BD长征！

前几天星球有小伙伴问GSK把Bepirovirsen中国商业化交给正大天晴，这笔Deal怎么分钱？

人家没披露，所以咱真没答案～

但胖猫顺手看了Bepirovirsen的来历，发现这个资产BD过程太有戏了～

从2010年Ionis和GSK第一次签约到今天走到上市，这款药跑了16年，算上最初主合同，一共留下10份协议修订文件。

所以一款药，为什么要改10次合同？

01

2010年，GSK甚至没有一款药可买！

Bepirovirsen的故事要从2010年讲起，那时候Ionis还叫Isis Pharmaceuticals。

GSK看上了他们的反义寡核苷酸技术平台，双方签了一份共同开发协议，GSK支付3500万美元首付款，合作最多覆盖6个项目。

有意思的是当时Bepirovirsen甚至还不存在，GSK面对的是Ionis可能从这个平台里出来的一批候选药物。

所以协议里双方采用了经典的Platform Collaboration + Option。

Ionis用自己的ASO平台负责发现和早期开发，把项目推到Phase II PoC，GSK交一笔钱进入合作，但不急定具体的项目，等数据出来后，再决定要不要Exercise Option。

这是BD常用的一种风险定价方式。当项目不确定性高到连药本身都还没影的时候。买方值钱的权利并不是Ownership，而是在未来获得更多信息后，再做决定的权利。

后来成为Bepirovirsen的ISIS-HBVRx项目直到2013年才正式成为合作的候选药物，之后开始陆续给Ionis贡献里程碑。

02

2016年，药还没买，GSK已开始替它烧钱

转折发生在2016年，双方签署补充协议-7。

里面出现了一句值得琢磨的话“Notwithstanding the fact that GSK has not exercised its Option…”

翻成大白话就是虽然GSK还没有正式行权。但Bepirovirsen后续的开发费用和成本开始由GSK负责。

看上去资产还没正式授权给GSK，但开发风险已经开始往GSK身上转了，为什么会这样呢？

其实这也是一个基于风险的架构设计！

相比2010年Bepirovirsen的临床证据已经明显走了一大截，如果继续让Ionis这样一家Biotech独自承担昂贵的后续临床开发成本，压力会越来越大。

资金压力大，就会从经营层面增加项目失败的风险！没钱，就干啥啥不灵了～

但另一方面，关键Phase II数据还没出来，如果GSK直接行权，相当于提前放弃了自己当年花钱买的Option。

所以双方干脆弄了个折中方案，GSK拿额外的钱给项目本身de-risk，等II期数据出来再选择；

如果数据不好还可以选别的，数据好的话，这笔额外的钱也没花别人身上，里外里的账对GSK都是有利的！

当然，对项目有利，就顺带着对 Ionis更有利！

所以好的BD结构不一定要求资产、控制权、成本和风险在同一天转移，但还能让双方对风险收益的分配都满意！

当时还做了专门过渡安排，Ionis暂时继续担任研究Sponsor，维护IND，GSK则开始负责CRO的日常管理；研究结束以后，再把IND及相关监管资料转给GSK。

也就是从这里开始，双方逐渐把HBV项目从最初“大平台合作”里拆出来，作为具体资产，独立开发。

03

2019年，Option行权！

2019年，Phase II数据出来，Option终于完成了自己的使命

7月，双方签署补充协议 8，进一步理清行权后的知识产权安排，双方长达9年的合作至此完成了Option行权。

GSK为正式行权支付2500万美元行权费，此后全球开发、制造、注册和商业化基本全部由GSK负责。Ionis则从亲自做项目变成靠Milestone和Royalty分享未来价值。

到2025年底双方的保留权益大体已可拼凑出来，2500万美元的License Fee，最高4250万美元的开发里程碑、1.2亿美元注册里程碑和7000万美元的销售里程碑，及大约10%—12%的销售分成。

按说上文的协议签完，故事似乎就该结束了，但事情并不这么简单！

2023年Bepirovirsen进入Phase III，随后两项B-Well III期研究获得阳性结果，Bepirovirsen逐渐从一条有希望的HBV管线，变成一款真正站在上市门口的药。

2026年事情再次发生变化。

日本和欧洲的监管进展陆续触发新的里程碑，中国NMPA也在3月30日正式受理Bepirovirsen上市申请。

4月2日Ionis和GSK又签了合同修订！

因为2026年Bepirovirsen的问题是上市后究竟能卖多少钱？如何进医保，以及定价和销量如何，还有中国区的权益怎么算。

此前的Royalty框架在靠近商业化后遇到了全新变量，所以合同又一次被打开。

再随后GSK把中国本地商业化执行交给了正大天晴，这件事不展开太多。

走到这Bepirovirsen完成了一场非常完整的风险迁移！

研究下2010～2026年的合同，表面看非常复杂，其实最大变量就是时间！

具体的问题是在何时的时间节点选择合适的人去承担合适的风险！

药一直是那款药，随着时间的变化，风险也在变！

每次风险发生变化，都要通过新的合同来回答上述的问题！但前提是，对项目来说整体收益的增加要远大于风险，那双方愿意在蛋糕做大的前提下，继续坐下来谈！

如果非得有结论的话，那么可以说BD真正交易的可能从来都不是药，而是把一款药生命周期里的风险，不断交给当下最适合承担它的人。

然后用控制权、现金、Milestone、Royalty及未来收益，给这份风险标一个价格。

好的Deal未必是第一次签约的时候把所有条件一次谈死。好的项目，自然会随着资产成熟不断调整结构！

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