上海
阿尔茨海默病（AD）是常见的神经退行性疾病，严重影响认知与记忆，目前仍缺乏有效治疗手段。冬凌草乙素（Ponicidin，Pon）作为天然活性成分，具有抗炎、神经保护等潜力，但其能否通过同时抑制神经炎症和坏死来改善AD尚不明确。
基于此，2025年12月31日，成都中医药大学黎胜红、刘燕研究团队在International Immunopharmacology杂志发表了“Ponicidin ameliorates Alzheimer's disease through dual inhibition of RIPK1-mediated neuroinflammation and necroptosis”揭示了冬凌草乙素通过双重抑制RIPK1介导的神经炎症和坏死性凋亡改善阿尔茨海默病。
本研究探讨Pon靶向RIPK1缓解AD的机制。通过BLI和DARTS实验证实二者相互作用，体外采用ELISA、RT-qPCR、WB及流式细胞术观察其对BV2小胶质细胞和HT22神经元炎症与坏死性凋亡的影响，体内以5×FAD小鼠进行行为学、组织学及生化检测。结果显示，Pon高亲和力结合RIPK1，在小胶质细胞中抑制RIPK1-JAK1-STAT1通路及促炎因子释放，在神经元中阻断RIPK1-RIPK3-MLKL通路并可改善AD小鼠认知。表明冬凌草乙素靶向RIPK1发挥双重神经保护作用，为AD治疗提供天然产物新思路。
图一 冬凌草乙素（Pon）抑制促炎细胞因子的产生并靶向RIPK1
慢性神经炎症是AD重要病理机制，受体相互作用蛋白激酶1（RIPK1）作为关键调控分子，是极具潜力的治疗靶点。
本研究以脂多糖（LPS）刺激BV2细胞构建RIPK1依赖的炎症模型模拟AD相关炎症微环境。研究从自建天然化合物库中筛选434种化合物，发现Pon可显著抑制HT22细胞坏死性凋亡并对LPS诱导的炎症反应抑制效果突出。
RT-qPCR与ELISA结果显示，Pon可明显抑制BV2细胞中IL-6、TNF-α的转录与分泌，且CCK-8表明其在作用浓度下无明显细胞毒性。进一步通过BLI与DARTS实验证实，Pon可高亲和力直接结合RIPK1并增强其蛋白稳定性。
图二 Pon改善了5×FAD转基因小鼠的认知功能
为了进一步验证Pon在体内的神经保护作用，作者在12周龄雄性5×FAD转基因小鼠中进行了系统研究。
动物分别接受Pon、Nec-1或溶媒对照治疗30天，同龄野生型同窝小鼠作为对照（每组6只）。治疗后，进行了一系列行为学测试以评估学习和记忆功能。在Y迷宫和T迷宫自发交替任务中，与对照组相比，溶媒治疗的5×FAD小鼠表现出明显的空间记忆缺陷，具体表现为进入新臂的行程距离缩短、进入新臂的次数减少以及潜伏期延长。
图三 Pon改善了5×FAD转基因小鼠的空间学习和记忆能力
相比之下，Pon治疗组小鼠上述指标均显著改善，效果与 Nec‑1 组相当。Barnes迷宫显示，溶媒对照处理的 5×FAD 小鼠潜伏期更长、错误更多、偏离更大，Pon 可明显缩短潜伏期、减少错误与偏离，提升空间定向能力；Morris水迷宫实验（）进一步证实，Pon能缩短 5×FAD 小鼠逃避潜伏期，增加目标区游泳距离、停留时间及穿越次数，改善空间学习记忆障碍。
行为学结果表明，Pon 可显著改善 5×FAD 小鼠学习记忆能力。Pon 与 Nec‑1 均可降低小鼠脑内 APP 表达；Pon 还能下调 RIPK1/RIPK3/MLKL 及 JAK1/STAT1 磷酸化水平，抑制坏死性凋亡与炎症信号激活。免疫组化显示，Pon 与Nec‑1均能明显减轻 5×FAD 小鼠脑内 Aβ 斑块沉积。
总结
综上所述，本研究确立了Pon作为一种强效的小分子天然RIPK1抑制剂，揭示了其同时抑制神经炎症和坏死性凋亡的双重机制，从而改善了5×FAD小鼠的病理状况和认知缺陷。这些发现加深了对RIPK1在AD中生物学功能的理解，并突显了天然产物衍生骨架作为开发针对AD及相关神经退行性疾病下一代疗法的基础的转化潜力。
文章来源
https://doi.org/10.1016/j.intimp.2025.116095
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