Revolution之后， 谁能接棒KRAS新的高光？

一二 | 撰文

2026年8月26日，美国FDA提前批准了Revolution Medicines的RMC-6236/daraxonrasib（商品名Rasonque）用于既往经治的转移性胰腺导管腺癌（PDAC）成人患者。在关键性III期RASolute 302试验中，该药物将患者的中位总生存期（OS）延长至13.2个月（化疗组为6.7个月），死亡风险相对降低约60%。

从第一个靶向KRAS G12C 的药物索托拉西布 (sotorasib / Lumakras™) ，即AMG510——KRAS梦开始的地方，于2021年5月获FDA加速批准算起，KRAS靶向药物的商业化之路至今已有5年。

G12C一向被认为是KRAS 中成药性最低垂的果实，但已经获批的几个药物由于各种原因业绩平平。Adagrasib 在结直肠癌的确证性研究更是未达到研究设定的双重主要终点。

如果说索托拉西布的获批打破了几十年来KRAS“不可成药”的标签，那么daraxonrasib在后线PDAC中取得的突破性数据，才算真正有了些“治疗革命”的味道。

而作为覆盖适应症更广泛的泛RAS首发药物，daraxonrasib确立了这个赛道的商业价值基准。其高昂的定价（近4万美元/月）直接拉高了同类管线的商业天花板，在资本市场则真正把KRAS这个赛道推向估值高光——行业预期其全球年销售额峰值有望突破百亿美元。

高定价与高预期的双重叠加，Revolution Medicines 的市值也达到了470 亿美金, 远远超出了当年辉瑞收购Seagen的交易总额。

然而，当最初的掌声平息，行业需要面对的现实问题才刚刚浮现：KRAS领域的竞争格局是否已经尘埃落定？

答案很可能恰恰相反。

Daraxonrasib作为一款泛RAS(ON)抑制剂，其获批极大地抬高了后线胰腺癌的治疗门槛，但并未关闭后来者的窗口；它验证了持续RAS通路抑制的巨大临床价值，却也把竞争焦点从“药物是否有效”，推向了“谁能成为更安全、更适合长期给药且能走向一线的治疗基石（Backbone）”。

肿瘤治疗领域的过往发展，或许能为我们带来启示。

me-too窗口收窄：从“广谱覆盖”到“精准打击”

有观点把daraxonrasib视为KRAS领域的终结者，因为它是一个“泛RAS抑制”产品，对于其余聚焦更细的KRAS靶向产品是一种挤兑。

但这种判断低估了实体瘤治疗迭代的复杂性。

先行者的最大价值在于确立了三件事：RAS通路具有不可替代的战略价值；持续抑制该通路能带来生存转化；该领域值得产业界与资本进行长期重注。

但这也意味着后来者面对的不再是化疗历史数据，而是具备随机III期OS获益、宽泛标签与先发优势的上市药物。

客观而言，同类泛RAS抑制剂或泛KRAS 抑制剂若仅凭相近的单臂ORR进入二线胰腺癌，me-too窗口已经大幅收窄。

但开拓者并不必然等同于最终的标准答案。

Daraxonrasib的广谱特性使其能够覆盖多种突变型及野生型RAS蛋白，带来了人群覆盖面的优势；但广谱抑制对野生型RAS的持续阻断也天然带来了系统性毒性负担。

临床数据显示，daraxonrasib ≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率超过四成，皮疹、腹泻、口腔炎、肝毒性等不良事件甚为严重。随着临床应用走向更大样本、更长周期以及一线联合用药场景，这些不良反应的管理难度将直接影响药物与其他疗法联合的可行性和患者的生活质量。

这正是安全性更优的选择性抑制剂依然具备广阔生存空间的原因。

Pan-RAS方案证明了“通路打得通”，而针对特定突变（例如KRAS G12C，G12D和 G12V）的选择性方案则致力于证明“能够打得更精准、更安全、更易于联合，从而支持更长期的患者管理”。

选择性抑制剂理论上可减少对野生型RAS的抑制以拓宽治疗窗；其核心价值不在于简单正面替代daraxonrasib，而在于凭借更高的治疗指数，进入其相对薄弱的瘤种、前线治疗次序及更具包容性的联合方案中。

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联合治疗重塑格局：KRAS下半场的评价维度

纵观肿瘤治疗史，单药突破往往负责打开一扇大门，而联合治疗才真正决定长期的市场格局。

化疗时代如此，靶向治疗时代的EGFR、HER2如此，免疫治疗时代的PD-1/PD-L1同样如此。伊马替尼开启了精准靶向的序幕，但依然迎来了二代、三代TKI的持续迭代；PD-1重塑了免疫版图，也经历了复杂的适应症拓展和疗效边界的再定义。

KRAS领域显然也不会例外。

进入下半场，竞争的维度不再局限于单药数据上“ORR高几个百分点”或“PFS长几个月”的表层比拼，而是必须回归到更根本的临床考量：哪些适合作为联合治疗的基石药物？谁能与现有的标准疗法（如EGFR抗体、化疗、免疫治疗）产生协同？谁拥有进入一线治疗的安全窗口？谁能有效应对脑转移等迫切的临床未满足需求？

如果以这些高阶问题重新审视当前的赛道，KRAS 突变中最大的G12D选择性抑制剂，其差异化定位开始凸显出独特的产业逻辑。

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KRAS G12D赛道图景：高选择性与治疗指数的角逐

Daraxonrasib的最大优势在于“广”。它如同霰弹枪，覆盖多种RAS突变，特别是在PDAC这类KRAS突变高发且极其缺乏有效治疗手段的癌种中，具备快速扩大人群的潜力， 就像早期的非选择性激酶抑制剂。

但“广”的代价是更高的系统性通路抑制压力，为药物的安全性和联合治疗的兼容性带来了更大挑战。

在这一背景下，覆盖约40%PDAC患者、12%结直肠癌（CRC）患者及部分非小细胞肺癌（NSCLC）患者的KRAS G12D选择性抑制剂，正凭借“精准”和“高治疗指数”的潜力，成为daraxonrasib这类广谱抑制剂重要的竞争对手。

Revolution Medicines本身在KRAS G12D的布局也体现出其战略考量。目前全球真正进入临床开发阶段并受到高度关注的KRAS G12D抑制剂并不多，第一梯队主要包括RMC-9805（Zoldonrasib）、GFH375、HRS-4642以及TSN1611等。

· RMC-9805：依托Revolution Medicines的技术平台，该分子早期数据验证了对KRAS G12D选择性抑制的活性。但作为一款仅靶向ON状态蛋白的共价分子胶，其在更大规模人群中的疗效与安全性仍需进一步披露。此外，开发团队尝试将其与daraxonrasib联用的策略，在机制重叠风险及毒性叠加层面仍存在不确定性。Revolution Medicines将RMC‑9805置于次要研发优先级，背后或许也有这一层因素的考量。

· GFH375：作为国内已进入III期临床的代表性项目，其单药展现出了明确的抗肿瘤活性。不过，从劲方获得海外权益的合作方Verastem，在美国的临床推进节奏相对平缓，后续全球多中心数据的释放进度值得关注。

· HRS-4642：作为国内另一款已步入III期临床的管线，其联合白蛋白结合型紫杉醇和吉西他滨（AG方案）在KRAS G12D突变的晚期一线PDAC患者中，展现出令人鼓舞的抗肿瘤活性。但值得注意的是，该分子目前采用的是注射给药模式。在肿瘤治疗日益强调慢病化、长期生存管理的当下，相较于口服制剂，注射剂型在患者长期用药依从性、以及与其它标准疗法灵活组合的临床便利性方面，存在一定的现实局限。

· TSN1611：泰励生物在中美同步开发，并保留完整全球权益；与 GFH375 类似，它可同时覆盖 KRAS G12D 的 ON 和 OFF 状态。其竞争重点放在治疗指数、脑转移，联合治疗和一线治疗机会。中美临床同步推进，也有助于更早优化跨人群给药方案。在1200 mg BID 最高剂量下，57例安全性分析未见4级或5级 TRAE，3级TRAE发生率为8.8%，无患者因毒性停药，也未见≥3级肝毒性。一线 NSCLC 的早期数据尤为亮眼，ORR 为80%（4/5例），DCR 为100%，并出现脑转移颅内疗效信号。 结合与西妥昔单抗治疗 CRC、与 GnP 治疗 PDAC 的联合布局，TSN1611 有机会成为更大治疗组合中的基石型药物；后续疗效和耐受性仍待验证。

此外，RNK08954、DN022150 等项目也在今年 ASCO 披露了早期数据。G12D 赛道更看重适应症、联合策略和安全性等差异化能力。

高选择性 KRAS G12D 药物的覆盖人群虽小于daraxonrasib 等泛 RAS 抑制剂，但对 PDAC、CRC 和 NSCLC 的长期管理价值正在显现。

不同瘤种的耐药机制和微环境差异明显，联合治疗将决定赛道下半场。能支持长期口服、保障依从性并适配组合治疗的药物，未来更有机会进入全球定价和药物经济学评价的核心位置，更容易获得支付端青睐。

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标准方案的定义权仍在演进之中

Daraxonrasib的获批是整个RAS研发史上的里程碑，它让行业看到了攻克这一经典靶点的确定性。但这绝非竞争的终局，而是一场更高维度竞赛的发令枪。

单药突破证明了成药可能，而谁能在疗效、长期耐受性与联合治疗可行性之间达成更优平衡，谁才能在后线甚至前线治疗中沉淀为真正的标准方案。

掌声属于开创者，也属于整个赛道。随着精准治疗逻辑的持续深化，KRAS领域下半场的竞争才刚刚拉开序幕。