B7-H3，一个被ADC“拯救”的明星靶点

在刚刚结束的世界肺癌大会（WCLC）2026上，翰森制药与宜联生物均披露了各自B7-H3 ADC治疗二线小细胞肺癌（SCLC）的III期阳性结果，为后续临床及一线布局提供了扎实证据。

但在恭喜两家药企取得硕果的同时，B7-H3靶点二十年来的沉浮史同样值得关注。它曾是令多家药企折戟的“研发坟场”，当下火热的核药路线甚至在B7-H3靶点也遭遇滑铁卢，但就是这样一个“刺头”靶点却被ADC（抗体偶联药物）所救赎。

B7-H3靶点的沉浮，是肿瘤药物研发史上最富戏剧性的叙事之一。它讲述的是一个关于“耐心”与“时机”的故事：一个被寄予厚望的靶点，因生物学复杂性而被时代搁置，又在ADC技术的浪潮中完成了惊心动魄的自我救赎。

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理论上的“完美靶点”

B7-H3的故事，始于一个关于免疫系统精密调控的科学追问。

20世纪80年代末期，免疫学家们陆续发现了B7-1（CD80）和B7-2（CD86）——这两类共刺激分子通过与T细胞表面的CD28结合，为T细胞的完全活化提供至关重要的“第二信号”。这一发现揭示了适应性免疫应答的一个基本原则：T细胞的激活不仅需要识别抗原的“第一信号”，还需要共刺激信号的“许可”。

2001年，Chapoval等科学家在人树突状细胞cDNA文库中鉴定出一个全新的B7家族成员，将其命名为B7-H3（B7 homolog 3），又称CD276。该分子与B7家族其他成员具有20-27%的氨基酸序列同源性，但因受体尚未被确定，所以被归入B7-CD28超家族第三组，与B7-H4并列。

B7-H3是一种I型跨膜糖蛋白，由316个氨基酸组成，分子量45-66 kDa，包含信号肽、胞外IgV-IgC结构域、跨膜区和胞质结构域。小鼠仅表达2Ig亚型，而在人类中则存在2Ig和4Ig两种亚型。而就是这个4Ig亚型，在肿瘤逃逸中扮演着重要角色，可形成同源二聚体以促进肿瘤细胞增殖。

然而，真正让B7-H3成为肿瘤治疗领域“应许之地”的，是它独特的表达谱。

B7-H3的mRNA广泛分布于心脏、肝脏、胎盘、前列腺、胰腺等多种正常组织中，但其蛋白质表达却高度局限于肿瘤组织。在非小细胞肺癌中表达率高达80%，在小细胞肺癌中达60%-75%，在食管癌、前列腺癌、乳腺癌、骨肉瘤等多种实体瘤中均异常高表达。与此同时，在正常组织中，B7-H3蛋白几乎不表达或极低表达。

图：不同肿瘤 B7-H3 表达情况，来源：中邮证券

这种“肿瘤高表达、正常组织沉默”的模式，构成了一个理想靶向药物的基本前提。通过抑制T细胞和NK细胞功能、下调Th1型免疫反应，B7-H3不仅能帮助肿瘤细胞逃避免疫攻击，还能直接促进肿瘤的迁移、侵袭、血管生成及化疗耐药，高表达往往与患者不良预后密切相关。这一切，都让B7-H3看起来像是为精准治疗量身定制的靶点。

但命运，往往在最光明的时刻埋下最深的伏笔。

02

药企研发坟场

B7-H3成药的核心困境，可以浓缩为一个问题：它的受体是什么？

这个问题至今没有被完全回答。而在靶向药物开发中，受体的缺失意味着一条根本性的路径被堵死——你无法像PD-1/PD-L1那样，通过阻断配体-受体相互作用来设计药物。

更棘手的是功能上的“人格分裂”。B7-H3最初被描述为一种强效的共刺激分子，能够诱导人T细胞产生IFN-γ。然而，随后的研究却指向了相反的结论——Ling等科学家发现人B7-H3强烈下调T细胞增殖和细胞因子产生。

此后二十年间，“共刺激”与“共抑制”的证据交替出现，有学者推测可能存在两种功能不同的B7-H3受体，分别在不同条件下被激活，从而解释了这些矛盾的结果。然而，被寄予厚望的候选受体TLT-2（TREML2）在多篇后续研究中被证实并不能与B7-H3发生功能性结合。

图：B7-H3的免疫调节功能，来源：银河证券

一个受体不明、功能存疑的靶点——这几乎是药物开发最糟糕的起点。

2022年7月，该靶点布局最深的MacroGenics公司宣布终止其B7-H3单抗enoblituzumab的II期临床试验。原因令人震惊：62名头颈部鳞癌患者中出现了7例可能与出血事件相关的死亡，其中仅1例被评估为可能与治疗相关。

三个月后的2022年10月28日，B7-H3靶点更大的打击降临。Y-mAbs公司的放射性核素偶联药物131I-omburtamab在FDA肿瘤药物咨询委员会（ODAC）会议上遭到16:0的一致否决。ODAC成员明确指出，Y-mAbs未能提供足够证据证明该药物能改善患者的总生存期。尽管此前该药物曾获得上市优先审评资格，但两项关键临床研究中暴露出的严重问题，让这一结果并不出乎大多数人的预料。

“明星靶点”B7-H3，在2022年陷入“至暗时刻”。先驱者们以单抗策略试图撬动这个靶点，但一个“说不清功能”的靶点，如同一个没有锁孔的保险箱，即使你知道里面有珍宝，却没有打开它的方式。至此，B7-H3被行业贴上了“研发坟场”的标签。

当一扇门被关上时，另一扇窗正在悄然打开。这扇窗的名字，叫ADC。

03

命运的转折

ADC的核心逻辑，本质上是对靶点的“降维使用”。它不需要完全理解靶点的信号通路，不需要知道它的受体是谁，不需要厘清它是共刺激还是共抑制。ADC只需要靶点做到一件事：在肿瘤细胞表面高表达，在正常组织低表达。靶点从“需要被理解的功能分子”变成了“一个精准的地址标签”。

而这恰恰是B7-H3最擅长的事。

2023年10月，命运的齿轮开始转动。默沙东与第一三共宣布就三款ADC候选药物达成全球开发与商业化协议，合作总金额最高达220亿美元，预付款及近期付款高达55亿美元。三款药物中，B7-H3 ADC管线I-DXd位列核心资产。这笔交易不仅创下了ADC领域合作金额的纪录，更重要的是，它向整个行业发出了一个明确信号：B7-H3靶点的ADC价值，已被全球最顶级的制药公司用真金白银验证。

其实早在当年的ASCO年会上，一个来自中国的数据就让整个赛道为之震动。翰森制药公布了其B7-H3 ADC管线HS-20093（Ris-Rez）的I期临床数据：在经多线治疗的小细胞肺癌患者亚组中，客观缓解率（ORR）高达63.6%，疾病控制率达81.8%，显示出超强的临床价值。

正是看到了HS-20093的临床潜力，以及默沙东的决心，GSK在2023年12月选择跟进B7-H3 ADC资产，以1.85亿美元首付款，最高15.25亿美元里程碑款，从翰森制药BD了HS-20093。

一个被冷落的靶点，用惊艳的数据宣告了自己的回归。

此后，B7-H3 ADC的临床数据持续兑现。2025年，I-DXd的II期IDeate-Lung01研究显示，在137例既往经治的广泛期小细胞肺癌患者中，确认ORR为48.2%，疾病控制率达87.6%，二线治疗亚组的ORR更高达56.3%。2025年8月，FDA授予I-DXd突破性疗法认定。

当然，这条重生之路并非坦途。I-DXd在临床中出现了间质性肺病（ILD）的安全信号——在IDeate-Lung01试验中，2.9%的患者出现3级ILD，1.5%出现5级（致死性）ILD。2025年底，I-DXd的III期IDeate-Lung02试验因5级ILD发生率超预期而暂停新患者招募和入组。

这提醒人们：ADC的“精准化疗”逻辑虽然强大，但毒素载荷的安全性始终是悬在赛道头顶的达摩克利斯之剑。第一三共几乎所有DXd-ADC项目在临床阶段都不同程度地出现过ILD，这究竟是毒素平台的共性问题，还是可以优化的技术细节，尚无定论。

但无论如何，B7-H3靶点的命运已经不可逆转地改变了。从“研发坟场”到“世纪交易”，从16:0的否决到FDA优先审评——这个靶点完成了一场教科书级别的自我救赎。

04

全球竞争格局

截至2026年9月，全球共有90余款B7-H3 ADC在研，30款进入临床阶段，7款挺进III期临床。而在这7款III期管线中，6款来自中国药企，占比超过85%。

图：全球B7-H3研发格局

这不是单纯的数量优势，而是一种战略嗅觉的领先。

I-DXd（第一三共/默沙东）是全球进度最快的B7-H3 ADC。2026年4月获FDA优先审评，若顺利获批，将成为首款上市的B7-H3 ADC。其小细胞肺癌二线治疗的ORR为56.3%，中位OS为12.0个月，颅内ORR达46.2%。但ILD安全性问题是其商业化前景的最大变量。

HS-20093（翰森制药/GSK）是当前疗效数据最为惊艳的管线。2026年WCLC大会上公布的III期ARTEMIS-008研究期中结果显示，在复发性小细胞肺癌二线治疗中，中位OS达到18.5个月，对比标准化疗托泊替康的10.3个月，死亡风险降低54%（HR=0.46），12个月OS率从43.3%提升至64.5%。这一数据刷新了小细胞肺癌二线治疗的最长OS纪录。GSK通过授权合作拿下了该药物的全球权益（大中华区除外），意味着中国原研的B7-H3 ADC正在通过跨国巨头的全球网络走向世界。

YL201（宜联生物/罗氏）的TAISHAN-302研究同样在WCLC大会上公布了III期数据：在复发性小细胞肺癌中，中位OS为13.27个月，中位PFS为7.39个月，ORR为59.1%，3级及以上治疗相关不良事件发生率为46.4%，显著低于化疗对照组的74.7%。更值得关注的是，YL201在鼻咽癌III期TAISHAN-301研究中达到主要终点，并已于今年7月向CDE递交上市申请，成为全球第二款申报上市的B7-H3 ADC。罗氏已通过与宜联生物的合作获得该药物的海外权益。

DB-1311（映恩生物/BioNTech）选择了一条差异化道路——聚焦转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），全球III期临床已启动，计划入组736例患者，对标多西他赛。BioNTech不仅获得了DB-1311的海外权益，还在2026年行使独家选择权参与美国地区的研发成本分摊和商业化利润共享。

此外，恒瑞医药的FH006和石药集团巨石生物的SYS-6043也已进入III期临床，迈威生物的7MW3711在中美获批开展针对晚期实体瘤的临床试验并获得FDA孤儿药资格认定。

这张竞争版图揭示了一个更深层的产业叙事：在B7-H3 ADC这一全新赛道上，中国药企早已站在了研发的最前沿。而在这些中国创新药企背后，站着罗氏、GSK、BioNTech等多家跨国巨头，它们以授权合作的方式，将中国原研的B7-H3 ADC纳入了自己的全球战略版图。

本土创新力量与全球MNC的联手，正在对默沙东与第一三共的联盟的先发优势发起一场“围剿”。

当然，安全性挑战是整个赛道共同面对的课题。B7-H3 ADC在组织中的表达谱虽然“肿瘤特异性”良好，但肺部等器官的潜在暴露仍需要精细管理，这或许将是各家药企差异化竞争的重要筹码。

05

宿命与远见

回望B7-H3靶点的二十年，它像是一部关于“时机”的寓言。

2001年，当Chapoval在《Nature Immunology》上首次报道B7-H3时，精准医疗的概念尚在萌芽，ADC技术远未成熟。科学家们面对的是一个表达谱近乎完美、但功能“说不清楚”的分子。他们用单抗去撬动它，失败了；用放射性核素去标记它，被否决了。B7-H3成了“研发坟场”里的一座无名墓碑。

但靶点的价值从未消失。它只是在等待一个能够读懂它的技术。

ADC的出现，让B7-H3的表达谱优势被彻底释放。靶点不再需要被“理解”，只需要被“到达”。当第一三共的工程师将拓扑异构酶抑制剂载荷连接到靶向B7-H3的抗体上时，二十年的困惑在精准递送面前烟消云散。

而在这场从“坟场”到“赛场”的集体突围中，中国药企扮演了一个宿命般的角色。当全球MNC在单抗时代相继折戟、纷纷退场时，中国创新药企选择了迎难而上。全球III期管线的85%来自中国，这是在一个被验证的、高确定性的靶点上，以“工程师红利”和临床执行效率为底座的系统性胜利。

B7-H3的故事还远未结束。ILD安全性、适应症的拓展、联合治疗策略的探索——每一个变量都可能改写最终的市场格局。但有一点已经清晰：这个曾被命运反复捉弄的靶点，终于等到了属于它的时代。而它的故事告诉我们，在药物研发的世界里，没有永恒的“坟场”，只有尚未到来的“时机”。