AI辅助蛋白质设计：从理解自然到超越自然

2026年7月30日，墨子沙龙与西湖大学合作举办的活动“AI4S：当人工智能遇见科学发现”在西湖大学圆满落幕。西湖大学生命科学学院特聘研究员、新基石研究员、博士生导师卢培龙在活动中开展题为《AI蛋白质设计》的报告。本文根据报告内容整理而成。

大家可能知道，蛋白质是生命活动的承载体——它可以起到构建组织、催化反应、免疫防御、激素调节等各种各样的生命活动。这些生命活动是由它的结构所决定的。就像我们日常用的物品一样，剪刀有剪刀的形状，斧头有斧头的形状，我们用不同的工具做不同的事。蛋白质也是一样的。

计算机里的信息由0和1编码，DNA由四个碱基A、T、C、G编码生命信息。对于蛋白质而言，它是由20种天然氨基酸排列形成的不同序列，从而产生很多种不同的蛋白质。

生命科学里有中心法则：信息从DNA到RNA再到蛋白质。具体的生命活动主要是靠蛋白质来执行的。

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序列决定结构，结构决定功能

蛋白质的序列会自发地折叠形成特定的三维结构——序列决定了结构，结构进一步决定了功能。以绿色荧光蛋白为例，它的序列折叠形成了结构，中间形成一个特定的荧光发色团，所以会吸收一个光子再发射一个光子，产生荧光。

1972年诺贝尔化学奖授予了这个原理的发现：多肽链氨基酸的序列含有它三维结构的全部信息。而且我们可以对序列进行重编程——2008年诺贝尔化学奖授予了荧光蛋白的发现和改造，我们可以改变序列让它产生各种颜色；2018年诺贝尔化学奖授予了蛋白质的定向进化，我们可以在试管里改变蛋白质序列获得想要的性状。

2024年诺贝尔化学奖的一半授予了我的博士后导师David Baker，表彰他在蛋白质从头设计方面的贡献；另一半授予了DeepMind的两位科学家，表彰他们在蛋白质结构预测方面的贡献。

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蛋白质从头设计：从天文数字中寻找答案

蛋白质从头设计，就是想要针对特定的结构去设计一个序列，让它折叠形成特定的结构并执行功能。就像自然界用固氮酶在生理条件下合成氨一样，我们能不能用从头设计来获取想要的新蛋白功能？

这个问题非常复杂。对于一个长度为n的蛋白质，它有20的n次方种组合方式——天文数字。我们要找到能编码并折叠成特定结构的蛋白，非常困难。

早期蛋白设计基于对蛋白的理解，比如水溶性蛋白有疏水核心和亲水表面，设计方法需要满足这样的原则，但成功率和结构的精确度非常有限。

后来用的计算工具（如Rosetta），用近似手段计算能量，可以从头设计出全新的蛋白质结构类型，与数据库中所有自然蛋白质结构几乎没有相似性。

再后来，基于人工智能的蛋白质设计模型出现了。扩散模型可以像生成图片一样生成特定蛋白质骨架，还可以加约束（对称性、功能残基等）；语言模型把蛋白质序列作为一种语言，同时理解序列、结构和功能的对应关系。

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我们可以设计什么

用这些方法，可以设计全新的酶催化反应，比如retro-aldol enzyme、 Kemp elimination enzyme；可以设计针对新冠病毒或蛇毒毒素的中和蛋白——微型蛋白以超高亲和力结合靶点，非常稳定，不需要冷链运输。

我自己的工作聚焦于跨膜蛋白。膜蛋白占了人类基因组的四分之一以上，是半数以上药物的靶点，具有酶、信号转导、物质转运、细胞识别等功能。生命体要实时了解外界环境变化并做出响应，大部分靠膜蛋白进行感知。

但膜蛋白从头设计进展非常缓慢。我们设计膜蛋白，一方面可以探索膜蛋白折叠、结构和功能之间的关系，另一方面可以做CAR-T治疗、纳米孔测序、光遗传学等应用。

我们之前的工作可以精确地从头设计跨膜蛋白结构——解析出来的结构与设计模型几乎完全一样。进一步，我们可以设计对称性更高的孔道蛋白：6次跨膜、12次跨膜、16次跨膜，具有不同的孔径。

下一步，我们希望设计能响应外界各种环境刺激的膜蛋白——不只是化学信号，还有物理信号。

我们针对一个荧光生成小分子设计了它的结合膜蛋白——在膜蛋白里设计出一个空腔，与配体完全吻合。它可以用超高亲和力结合小分子，产生强荧光。实验结构与设计模型吻合得很好，可以用来做活细胞成像。

我们还设计了电压门控阴离子通道，让跨膜蛋白感受电信号。利用带电的精氨酸响应电压、发生构象变化来控制通道开关。它在膜电势超过40毫伏时才显著开放，我们可以调控它的开放电压阈值。

我们把这些自然界中不存在的通道编码成AAV，打到小鼠脑神经元里，表达在神经元膜表面。当神经元产生动作电位时，氯离子涌入胞内，神经元活动被抑制。这样就可以从头设计的工具去调控神经活动，将来希望能应用于癫痫或抑郁症等疾病。

我们的目标是设计跨膜蛋白质，动态地响应外界特定信号。目前已经实现了荧光膜蛋白（响应荧光信号）和电压门控阴离子通道（响应电信号），正在努力实现膜电势与荧光的对应关系、特定配体的转运识别和信号传递。从静态设计拓展到动态设计，从简单功能拓展到复杂功能。

用蛋白质设计的方法去理解自然，进而超越自然，在AI辅助下，这已经触手可及。大家可以想象一个蛋白质功能，我们用研究去实现它，迈向复杂动态定制化的设计，推动人类认知迈上新台阶。