【Synlett】最新改良Cook-Heilbron法合成5-氨基噻唑！在乙醇中室温反应2 h即可实现！

噻唑类化合物因其多样的生物活性而备受生物有机和药物化学家的关注，包括抗HIV、抗炎、抗癌、抗氧化、抗高脂血症、抗疟疾、抗菌、抗高血压和抗真菌活性。目前已有多篇综述总结了噻唑的合成方法，其中经典方法包括：（1）Hantzsch合成，涉及α-卤代羰基化合物与硫脲的反应，得到2-氨基噻唑；（2）Cook-Heilbron合成，以涉及α-氨基乙腈与二硫化碳的反应，得到5-氨基噻唑。近年来，Hantzsch合成已经开发出多种方法，但这些方法存在使用昂贵金属催化剂、苛刻反应条件和长反应时间等局限性，而且仅限于形成2-氨基噻唑。Cook-Heilbron方法则以获得5-氨基噻唑而闻名。

Thiel将该方法拓展用于合成2-氨甲酰基-5-氨基噻唑和2-杂芳基-5-氨基噻唑，通过α-氨基乙腈与α-氨甲酰基二硫代酯和杂芳基二硫代酯（而非二硫化碳）反应，经由分离得到的中间体N-氰甲基硫代草酰胺。Scott及其同事用甲基/乙基烷基硫代酸酯（烷基二硫代酯）替代二硫化碳，得到2-烷基-5-氨基噻唑，这是Cook-Heilbron噻唑合成的另一重要拓展工作。最后，Freeman和Kim使用α-氨基丙二腈与异硫氰酸酯合成2,5-二氨基噻唑。Thiel的方法为两步合成，Scott的方法仅限于极少数实例，Freeman的合成使用不稳定的异硫氰酸酯。因此，使用其他含硫羰基前体替代二硫化碳/异硫氰酸酯/杂芳基-/氨甲酰基-/烷基-二硫代酯是一个尚未探索的维度。

近年来，随着α-氧代二硫代酯的在合成中的广泛应用，改良版的Cook-Heilbron噻唑合成方法得以开发。在此背景下，印度迈索尔大学Kempegowda Mantelingu教授和Toreshettahally R. Swaroop博士团队最近报道了一种α-氧代二硫代酯与α-氨基乙腈盐酸盐在无水乙酸钠存在下于乙醇中反应合成2-酰基-5-氨基噻唑的新方法。该策略具有反应条件温和、反应时间短（2-3小时）、底物范围广、使用绿色溶剂乙醇等显著优点。该工作是Cook-Heilbron噻唑合成的重要拓展。

反应条件筛选

以α-氧代二硫代酯3a和α-氨基乙腈盐酸盐4为模型底物，对反应条件进行系统筛选：

研究发现，(1) 当碱为NaOAc（弱碱）时最优，收率高达90%，NaHCO₃（更弱碱）时收率仅56%，更换为NaOH（强碱）和Et₃N（有机碱）时，收率分别为60%、65%，无明显提升。这表明弱酸性介质（NaOAc）比碱性/中性介质更有利于反应，且反应时间更短。(2) 当溶剂为乙醇时最优（90%），甲醇略低（85%），乙腈81%，DMF仅52%，而甲苯仅15%。这证实极性溶剂优于非极性溶剂，反应时间也更短。(3) 而NaOAc或4的当量略微过量（1.1 equiv）时，收率基本不变（88-90%）。

最优条件：3a（1 mmol）、4（1 mmol）、NaOAc（1 mmol）、乙醇（2 mL），室温搅拌2小时，分离收率90%（5a）。

底物适用范围

在最优条件下，作者考察了多种α-氧代二硫代酯的适用范围：

研究发现，当R基团为以下取代基时，得到良好至优秀的收率：

• 给电子基（甲基、甲氧基）：收率良好至优秀（82-92%）。

• 吸电子基（氯、溴、硝基）：收率良好（84-88%）。

• 大位阻基团（联苯、2-萘基）：收率优秀（86-91%）。

• 杂芳基（2-噻吩基、2-呋喃基）：收率良好（78-83%）。

研究亮点

首次将α-氧代二硫代酯用于改良的Cook-Heilbron噻唑合成，拓展了该经典反应的适用范围；使用乙醇作为溶剂，符合绿色化学原则；反应比较温和，仅需室温搅拌2-3小时即可完成，且收率高达92%（5e）；底物范围广泛，兼容给电子/吸电子基、大位阻基团、杂芳基等多种取代模式；使用廉价易得的无水乙酸钠作为碱，无需金属催化剂；此外，该方法专门用于合成5-氨基噻唑，与Hantzsch法（2-氨基噻唑）形成完美互补。

反应机理

作者推测可能的反应机理如下：

首先，加入的无水乙酸钠中和化合物4中的氯化氢，生成游离的α-氨基乙腈6。然后，该a-氨基乙腈6与α-氧代二硫代酯3发生缩合反应，生成硫酰胺中间体7，后者经环化反应生成中间体8。最后，中间体8通过质子重排得到目标产物2-酰基-5-氨基噻唑5。

局限性：烷基取代的α-氧代二硫代酯无法合成，因此未能引入烷基（R = 烷基）；底物范围有限，其中仅研究了13个实例，且R基团仅限于芳基/杂芳基；由于α-取代的α-氨基乙腈盐酸盐商业不可得，无法在噻唑4-位引入取代基；由于中间体硫代酰胺7和二氢噻唑8在低温下也无法分离，导致机理研究受限；缺乏对合成产物进行任何生物活性测试，噻唑的生物活性未得以验证；反应仅在1 mmol规模进行，未验证克级放大可行性。

实验操作：

反应操作也比较简单：将两个底物混溶于乙醇中，再添加无水乙酸钠，室温搅拌反应2~3小时，反应结束后，按正常后处理纯化即可。

底物α-氧代二硫代酯3的合成操作如下：

A solution of methyl ketone 1 (10 mmol) and iodine (10 mmol) in pyridine (5 mL) was heated at reflux for 12 h. The pyridinium iodide salt 2 formed was filtered, Paper washed with hexane, and dried. Salt 2 (10 mmol) and sulfur (2.5 mmol) were stirred in a mixture of DMSO (50 mL) and DMF (20 mL). The reaction mixture was cooled to 0 °C and triethylamine (2.75 mL) was added slowly and stirring was continued for 45 min. Ice-cold water (50 mL) was added and the mixture was washed with diethyl ether (25 mL). Methyl iodide (1.25 mL) was added to the aqueous phase and stirring was continued for 10 min. The product was extracted with diethyl ether/cyclohexane (50 mL/50 mL, twice) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure and the product was purified by column chromatography (hexane/EtOAc, 19:1).

总结

作者开发了一种α-氧代二硫代酯与α-氨基乙腈盐酸盐环缩合合成2-酰基-5-氨基噻唑的新方法，以最高92%的收率在室温、乙醇溶剂中2-3小时内完成反应。该方法是对经典Cook-Heilbron噻唑合成的重要拓展，首次将α-氧代二硫代酯引入该反应体系。机理研究提出了经由硫代酰胺中间体7和二氢噻唑中间体8的缩合-环化-质子重排路径。该策略具有条件温和、操作简便、底物范围广、绿色溶剂等优点，为5-氨基噻唑类化合物的合成提供了实用新工具。

参考资料：

Cyclocondensation of α-Aminoacetonitrile with α-Oxodithioesters: A Modified Cook-Heilbron Synthesis of Thiazoles ； Mallesha Nayaka Sahana, Kumar Kavya, Ansar Ansar, Toreshettahally R. Swaroop, Kempegowda Mantelingu. Synlett. 2026; 37: 1513–1516 ； DOI: 10.1055/a-2879-1846