有机人名试剂——叶蕴华偶联试剂（DEPBT）

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叶蕴华偶联试剂DEPBT是叶蕴华课题组发展的形成肽键的偶联试剂（图1） 。该试剂用于多肽合成具有高效、底物适应性广的特点，适用于溶液法和固相肽合成法。尤其重要的是，基于其几乎不引起外消旋或差向异构化的优点，已成为一种重要的商品化成肽试剂, 被广泛用于线型肽、环肽合成，以及大环内酰胺化。尽管Boger等人基于叶蕴华与Goodman的合作而把该试剂误称为“Goodman试剂”，2001年, Goodman本人对此作了澄清，指出该试剂原创乃叶实验室。Han和Welzel在肽缩合试剂研究进展的综述中也分别对DEPBT进行了评述,指出 DEPBT试剂为叶蕴华课题组首创。因此，DEPBT应称为叶蕴华（偶联）试剂。

图1

叶蕴华偶联试剂表现出优异的化学选择性。当用于含有羟基或酚羟基的丝氨醇, 苏氨醇, 各类氨基醇或氨基葡萄糖的偶联时, 其羟基无需保护, 羧基只选择性地与氨基组分的氨基反应而不与羟基反应, 因此适于N-保护肽醇和N-糖肽的合成。Nielsen报道在合成手性肽核酸(PNA)的模型反应中, DEPBT作为缩合试剂所得产物的光学纯度明显优于其它缩合试剂。

叶蕴华试剂的可能活化机理（图2）：

图 2

基于叶蕴华DEPBT试剂的突出优点，自2000年以来，已成为深受欢迎的形成酰胺键试剂，分别被Joullié, Boger, Evans, Hoveyda, McAlpine, Wipf, Goodman, Alberg, Hanessian, VanNieuwenhze等小组用于(−)-tamandarins,太古霉素糖苷配基, 雷莫拉宁和 ramoplanose糖苷配基, 利托菌素糖苷配基, [y[CH2NH]Tpg4]万古霉素糖苷配基, Chloropeptin I ,Isocomplestatin, Sansalvamide A 衍生物, (+)-Aeruginosin 298-A, Tubulysin, meso-DAP and FK565, Dethiotrypanothione, Chlorodysinosin A, Ustiloxin D, Didemnin B 类似物, Lysobactin等具有抗菌、抗癌、抗HIV等显著生理活性的复杂天然产物及其/或其类似物的全合成。

值得一提的是，Boger 和Evans 各自在太古霉素糖苷配基和利托菌素糖苷配基的全合成中得出同样的结论：唯有采用DEPBT进行片段2和3的对接，方可在温和条件下，无需用碱，而以良好的产率和>10:1的差向异构体比例得到偶联产物4，远高于其它偶联试剂（3:1）（图3）。

图 3

Boger, Hamada, 和Welzel 分别于2005年和2017年在Chem. Rev.上发表的关于环肽，环酯肽和万古霉素类糖肽抗生素的综述，均多次正面评价DEPBT在复杂天然环肽与环酯肽合成中的作用。例如，Hamada叙述到，DEPBT/ DIPEA体系对于难以进行的5的偶联最有效，收率达76%（图4），而其它试剂大多得不到偶联产物，最高也只有20%。

图 4

最能体现叶试剂（DEPBT）价值的也许是VanNieuwenhze对于lysobactin (7，图5)的全合成。细胞对药物的耐药性是人类面临的严重问题。Lysobactin 1 是1988年从 Lysobactin

（ATCC53042）分离出来的环肽抗生素，其d对methicillin耐药性staphylococcus aureus (MRSA)和对万古霉素耐药性enterococci (VRE)的最低浓度比万古霉素低50倍。2007年VanNieuwenhre报道的对该28员环酯肽7的全合成中，几乎全部的肽键均通过叶蕴华试剂（DEPBT）偶联，其中最后的大环内酰胺化的收率近90%（两步总产率83%）！在上述全合成中，采用叶蕴华试剂未观测到外消旋化或差向异构化。

图5

最近，叶蕴华偶联试剂被黄培强小组成功地用于(-)-isochaetominine C (9)的全合成（图6）。

图6

除了作为偶联试剂，最近，叶蕴华试剂也被用于促进亚胺与羧酸的类Staudinger [2+2] 环加成反应，由此建立的b-内酰胺的合成法条件温和，产率高（式1）。

有意义的是，叶蕴华偶联试剂在其它领域也获得日益广泛的应用，例如，被用于构建胶原蛋白三螺旋体，通过组合化学途径寻找荧光化学传感器等。DEPBT的合成还可以作为大学有机化学实验中对学生进行有机合成基本操作的综合训练实验 。

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本文主要内容引自黄培强主编《有机人名反应、试剂与规则》第二版【M】.化学工业出版社（2019）