重庆
近日，罗氏宣布其ASO疗法Sefaxersen治疗IgA肾病的III期IMAgINATION研究在中期分析中达到了主要终点。
结果显示，治疗第37周，接受每月一次皮下注射Sefaxersen的患者，其蛋白尿水平较安慰剂组有所降低，达到了统计学意义显著。安全性和耐受性数据与早期试验一致。
该研究将继续保持盲态，以评估第105周时肾功能的变化。但鉴于其他研究已将UPCR降低与长期肾功能保护联系起来，罗氏计划与监管机构讨论该候选产品的下一步安排。
IgA肾病是全球最常见的原发性肾小球肾炎，是导致终末期肾脏病（ESRD）的主要原因之一。其发病机制目前尚未阐明，当前较为公认的是四重打击学。其中第四重打击的核心环节，正是补体系统的激活。因此补体通路成为IgA肾病极具吸引力的治疗靶点。
诺华的伊普可泮（Fabhalta）是目前补体抑制剂中的标杆资产。2024年8月，伊普可泮获FDA加速批准用于降低原发性IgA肾病患者的蛋白尿；2026年7月，FDA将其转为完全批准，使其成为首个且唯一一个在IgA肾病中显著延缓肾功能下降的补体抑制剂。
支持其完全批准的APPLAUSE-IgAN研究显示，Fabhalta在两年内使估算肾小球滤过率(eGFR)下降速度减缓了48%。Fabhalta组eGFR年均下降幅度为-3.0 mL/min/1.73m²，而安慰剂组为-5.7 mL/min/1.73 m²。
罗氏的Sefaxersen则是一种肝脏靶向的反义寡核苷酸，可抑制补体因子B的产生，从源头阻断补体旁路途径。该分子为罗氏从Ionis引进。相较于Fabhalta的每日两次口服，sefaxersen为每月皮下注射一次。
虽然此次并未公布详细数据，但罗氏将Sefaxersen定位为具有“best-in-class潜力”。
药智数据显示，目前在研的IgA肾病补体抑制剂还有多款。
阿斯利康/Alexion的长效C5补体抑制剂Ultomiris，用于治疗IgA肾病成人患者已在美国提交注册申请，PDUFA日期为今年第四季度。若获批，Ultomiris将成为首个用于IgA肾病的C5补体抑制剂。
国内药企海思科的口服小分子CFB抑制剂「琥珀酸思普可泮片」，用于原发性IgA肾病处于III期临床研究，且已被CDE纳入突破性治疗品种名单。今年7月，该药的PNH适应症已通过优先审评审批程序获NMPA批准上市。
除因子B和C5外，还有多个补体靶点正在IgA肾病中接受临床评估。
齐鲁制药的C3抑制剂QLS7305已进入2期临床，同时覆盖IgA肾病、C3肾小球病和免疫复合物膜增生性肾小球肾炎。
结语：补体靶向治疗已成为IgA肾病治疗中发展最快的领域之一。从伊普可泮的完全获批，到sefaxersen的3期中期达标，补体抑制策略正在从“概念验证”走向“临床实践”。当前竞争的核心维度包括：靶点选择、给药方式（口服vs皮下vs静脉）、给药频率以及安全性特征。未来，随着eGFR硬终点数据的积累和联合治疗策略的验证，IgA肾病的治疗范式有望发生根本性转变。
图片来源：摄图网
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