【Angew. Chem. Int. Ed.】最新报道，胺与醇烷基化，效果优于Mitsunobu反应！

受限于氢氧根离去能力差， 利用醇作为起始原料实现胺烷基化具有挑战性 。现有主流路线存在明显短板：1、氢自动转移（借氢催化）：氧化还原中性过程，无需对羟基预先活化；但依赖过渡金属催化剂，反应条件苛刻，通常需要 80‑200 ℃高温，限制其在分子后期官能化中的应用。2、Mitsunobu 反应及其衍生 P (III)/P (V) 反应体系：是醇转胺的常用手段；但需要当量危险试剂，原子经济性差。同时，游离伯 / 仲胺碱性强，不能作为前亲核试剂，仅能使用pKa≤11 的酸性胺衍生物（磺酰胺、叠氮、邻苯二甲酰亚胺）参与反应，后续还需要多步脱除吸电子基团才能得到目标仲 / 叔胺。近年发展的N‑杂环膦、BEHT 三氟甲磺酸盐改良 Mitsunobu 体系，前者使用伯胺时单取代选择性差；后者在易生成碳正离子的底物（苄醇类）上立体选择性下降。3、自由基脱氧胺化路线：可适配对氧化剂敏感的叔胺，但立体控制能力不足。

维也纳大学有机化学研究所Nuno Maulide课题组，前期开发了Nms（九氟均三甲苯磺酰基，nonafluoromesitylenesulfonyl）保护基，该保护基操作简便、稳定性高、脱保护条件温和；并提出脱保护官能化（deprotective functionalization）概念：单步操作同时完成保护基脱除与被释放胺的官能化，区别于简单的 “一锅法脱保护‑官能化” 串联。此前已经实现 Nms‑酰胺与羧酸直接构建羧酰胺。

近期，该课题组 Jakub Brześkiewicz等人 又报道了一种基于脱保护官能化概念的实用合成策略，可以由醇与Nms‑酰胺高收率、立体专一性地合成仲胺与叔胺。该方法充分利用 Nms‑酰胺独特的反应活性，能够缩短合成路线的步骤数。后期官能化应用以及同位素标记化合物的高效制备证明此方法具有很高的普适性。【 Angew. Chem. Int. Ed.,2026, e3520541，DOI：10.1002/anie.3520541 】

条件优化

以仲苄醇1‑苯乙醇与叔Nms‑酰胺 1a作为模板底物开展条件筛选，溶剂、碱、添加剂、温度显著影响反应收率。

1. 甲苯作溶剂、NaH 作碱、100 ℃条件，目标叔胺产物收率仅 29%。

2. 更换溶剂为THF，NaH 条件收率提升至 52%；碳酸铯几乎不反应；叔丁醇钾给出 62% 收率；叔丁醇锂 (t‑BuOLi)表现最优，收率 68%。

3. 加入碘化锂 (LiI)添加剂，80 ℃条件下，以83% 的核磁收率得到目标产物。

LiI 存在双重效应：LiI 对伯醇底物必不可少，无 LiI 时伯醇几乎不得到产物；对于手性仲苄醇，LiI 存在时会发生部分消旋；移除 LiI，反应立体反转效果优异，但反应时间需要延长。作者推测 LiI 参与体系内 Finkelstein 卤素交换过程。

最优叔Nms‑酰胺反应条件：Nms‑酰胺 (0.15 mmol)，醇 (1.2 eq)，t‑BuOLi (1.5 eq)，LiI (3 eq)，THF，80 ℃，24 h，空气氛围。

仲 Nms‑酰胺底物存在竞争去质子问题（碱优先拔掉磺酰胺 N‑H，而不是醇羟基），需要更换弱一点的碱：三甲基硅醇钾 TMSOK，条件调整为 THF、100 ℃、24 h，空气氛围。

底物适用范围1. 醇底物范围

甲醇仅需当量即可完成 Nms‑酰胺的 N‑甲基化；乙醇、苄醇得到对应胺产物收率良好；取代苄醇、烯丙醇、烷基醇均可以中等至优秀收率得到产物。

官能团兼容性优异：可以兼容游离吲哚、TBS 伯硅醚、芳基醚、醛基；分子内环化：去掉 LiI 抑制分子间竞争，实现异吲哚啉 2l 合成，收率 85%。

复杂药物衍生醇底物：奥沙普秦、生物素、舒林酸、非布司他、阿塔鲁伦衍生醇均顺利转化得到产物 2m‑q；石胆酸衍生物底物，反应选择性优先发生在伯醇位点，仲醇保留，产物 2r 分离收率 67%。

手性仲醇底物：使用对映纯仲醇为原料，产物对映比高，立体化学损失很小；外消旋扁桃酸叔丁酯得到氨基酯 2x 收率 52%；抗疟药本芴醇得到二胺 2y 收率 53%。

2. Nms‑酰胺底物范围

仲 Nms‑酰胺：使用TMSOK 作为碱；兼容带有 NHBoc 氨基甲酸酯、噻吩取代的底物；薄荷胺、西格列汀、阿格列汀、伯氨喹类似物衍生 Nms‑酰胺均可得到对应胺产物；伯氨喹衍生物可以放大至单批次> 1 g 规模制备。

叔 Nms‑酰胺：沿用t‑BuOLi/LiI/80 ℃条件；苯胺类 Nms 保护底物 3h 产物收率 84%；Boc 保护哌嗪底物 3i 收率 76%；底物自带游离羟基时，适度提高 t‑BuOLi 当量，3j 收率 84%；帕罗西汀、法舒地尔、地氯雷他定、伏诺拉生药物衍生Nms‑酰胺都能高效转化为对应的叔胺 3k‑n。

合成应用

抗精神病药五氟利多 (Penfluridol) 合成：相比于 Knochel 报道路线，该脱保护烷基化策略将最长线性合成步骤大幅压缩至 3 步；Nms 保护基简化合成，格氏加成步骤不需要额外更换保护基。

氘标记 N‑甲基胺制备：使用廉价全氘代甲醇‑d₄引入 CD₃，制备药物分子中重要的氘代 N‑甲基片段，替代昂贵的 CD₃I。

立体化学对比：与 BEHT 三氟甲磺酸盐 Mitsunobu 变体对比；该文方法得到产物 2s 收率 67%，e.r.=94:6，收率和对映比均优于 BEHT 体系。

¹⁵N 同位素标记药物合成：以廉价 ¹⁵NH₄Cl 两步合成 ¹⁵N 标记二甲基‑Nms‑酰胺 9，规避昂贵 ¹⁵N‑二甲胺盐酸盐；进一步合成利伐斯的明、西酞普兰、氯米帕明三种 ¹⁵N 标记药物 10a‑c，在药物分子理化性质分子水平研究中具备价值。

机理研究

控制实验：无 LiI 条件，Nms‑酰胺 1a 与 3‑苯基丙醇反应得到芳基醚中间体 11，收率 40%；将 11 置于 Finkelstein 条件，以 85% 收率得到 (3‑碘丙基) 苯，证实芳基醚可以转化为烷基碘代物。

更换其他经典磺酰胺保护基 Ns（对硝基苯磺酰基）、2,4‑DNs（2,4‑二硝基苯磺酰基）：Ns 底物完全不生成目标叔胺，只得到 24% 芳基醚；2,4‑DNs 主要生成芳基醚，仅检测到微量目标胺。证明：芳基醚中间体向烷基碘的 Finkelstein 型转化是整个反应的关键步骤，该转化只有 Nms 基团能够高效实现。

DFT 理论计算：采用 B3LYP‑D3 (BJ)/def2‑TZVP, SMD‑18 (THF)//B3LYP‑D3 (BJ)/def2‑SVP 计算热力学。Finkelstein 步骤吉布斯自由能垒：Nms 为 20.9 kcal・mol⁻¹；2,4‑DNs 为 23.4 kcal・mol⁻¹；Ns 高达 29.8 kcal・mol⁻¹，与实验收率趋势完全匹配。

过渡态 O‑C 键长符合 Hammond 效应：能垒越高，过渡态越偏向产物（后期过渡态）。Nms 基团上强吸电子 CF₃取代基可以稳定 Finkelstein 步骤中碘进攻产生的负电荷过渡态；Ns、2,4‑DNs 吸电子能力弱，稳定化不足，活化能升高。

完整反应机理：

1. 烷氧负离子对 Nms‑磺酰胺芳环发生亲核进攻，生成Meisenheimer（迈森海默）复合物；

2. 复合物裂解，释放 SO₂，生成高缺电子芳基醚中间体；

3. 碘负离子发生Finkelstein 型取代，芳氧基离去，生成烷基碘；

4. 释放出的胺对烷基碘发生Sₙ2 亲核取代，最终得到仲 / 叔胺产物。

本工作开发了一种全新方法：醇与 Nms 保护的磺酰胺直接偶联，高立体专一性得到对应的仲胺和叔胺。该反应体系可以高效合成大量不同类型的胺，可用于结构复杂药物衍生物的后期官能化。重要的是，这种脱保护烷基化策略缩短了五氟利多这类具有生物活性药物的合成路线，同时为药物相关分子引入同位素标记结构单元提供了实用工具。

参考资料：DeprotectiveAlkylation:APlatformforAlcohol-to-AmineInterconversionUsingNonafluoromesitylenesulfonamides；Jakub Brześkiewicz， Kunj Kapur，Boris Maryasin，Nuno Maulide；Angew. Chem. Int. Ed.,2026, e3520541，DOI：10.1002/anie.3520541