J Hepatol | EBV反应性KIR⁺CX3CR1⁺ CD8⁺ T细胞介导肝移植免疫耐受

肝移植是目前终末期肝病最有效的治疗手段，随着手术技术和围术期管理水平的提高，肝移植受者的总体生存率不断延长。然而，绝大多数移植受者需终生服用免疫抑制剂预防排斥反应，增加了受者机会性感染、恶性肿瘤、肾脏功能损伤的风险，严重影响受者的生活质量，此外，在儿童肝移植受者，长期服用免疫抑制剂不仅可能导致代谢与发育异常，其服药的依从性也存在巨大挑战。既往的临床研究已经发现，部分肝移植患者在长期随访期间可以停用免疫抑制剂且肝脏功能和病理均维持稳定，即达到免疫耐受状态，特别是儿童肝移植受者，其免疫耐受比例明显高于成人受者，但其背后的免疫学机制尚未被揭示。如何安全有效的诱导移植受者实现免疫耐受，进一步提高其长期生存率和生活质量，已经成为目前移植免疫领域的研究热点。

近日，上海交通大学医学院附属仁济医院夏强、刘源团队与鲁林荣团队合作在Journal of Hepatology在线发表题为EBV-reactive KIR+ CX3CR1+ CD8+ T cells mediate liver transplantation tolerance的研究论文，通过临床队列、小鼠肝移植模型等方式，发现了一群高表达KIR与CX3CR1分子的CD8+ T细胞在免疫耐受肝移植受者外周血和肝内比例升高，该细胞亚群通过识别CD4+ T细胞表面的HLA-E/EBV相关肽段复合物，特异性杀伤移植物反应性CD4+ T细胞，介导免疫耐受的形成。基于外周血KIR+CD8+ T细胞比例可以有效预测儿童肝移植受者免疫耐受的潜力。该研究为未来开展肝移植术后免疫耐受临床诱导提供了新的潜在方案。

研究团队首先建立了儿童肝移植受者长期随访队列，依据其免疫抑制剂使用方案分为免疫耐受组、低剂量免疫抑制剂组、正常剂量组和急性排斥组，通过对入组受者外周血和肝穿组织进行单细胞转录组学和TCR测序分析发现，免疫耐受患儿外周血和肝内KIR+CX3CR1+CD8+ T细胞比例显著升高，且肝内外KIR+CX3CR1+CD8+ T细胞的TCR存在显著重叠。对该群KIR+CX3CR1+CD8+ T细胞的生物学特征分析发现，其处于终末效应阶段，具有较强的细胞毒性特征，且存在明显的TCR扩增。进一步通过混合淋巴反应诱导移植物反应性CD4+ T细胞与分选的CD8+ T细胞体外共培养发现，KIR阳性CD8+ T细胞亚群仅杀伤移植物反应性CD4+ T细胞。为了进一步明确KIR+CX3CR1+CD8+ T细胞如何特异性识别移植物反应性CD4+ T细胞，研究者通过CITE-seq+TCR测序发现，移植物反应性CD4+ T细胞表面高表达一种非典型的I类HLA分子，即HLA-E。该HLA分子通常在活化的T细胞表面短暂表达，其呈递的抗原肽谱相对有限，且群体中的基因多样性有限。为了明确HLA-E分子在免疫耐受中的作用，研究者在Rag2敲除小鼠中重建受者免疫系统，分别输注Ly49+CD8+ T细胞（小鼠中KIR+CD8+ T细胞对应亚群）和WT、Qa-1b（HLA-E的小鼠基因） KO CD4+ T细胞，再行小鼠肝移植后发现，Qa-1b敲除消除了Ly49+CD8+ T细胞对移植肝脏的保护作用。为了明确免疫耐受发生过程中CD4+ T细胞表面HLA-E分子呈递的抗原肽，研究者从免疫耐受与EBV感染相关性的前期结果出发，发现移植物反应性CD4+ T细胞可以表达EBV相关蛋白，其中BZLF1来源的肽段不仅能够稳定CD4+ T细胞表面HLA-E的表达，还能够显著增强KIR+CD8+ T细胞对活化CD4+ T细胞的杀伤作用。通过构建HLA-E/BZLF1肽段四聚体，对不同免疫耐受状态的儿童肝移植受者外周血分析发现，免疫耐受患儿外周血中存在更高比例的四聚体阳性KIR+CD8+ T细胞。随后，对肝移植受者来源的KIR+CD8+ T细胞的单细胞转录组学分析发现，该细胞亚群的维持需要BATF这种转录因子的存在，而IL-15和IL-21能够在体外诱导CD8+ T细胞表达BATF，诱导其向KIR+CD8+ T细胞的分化。最后，研究者通过在长期随访的儿童肝移植受者中开展操作性免疫耐受的临床研究发现，免疫耐受患者外周血KIR+CD8+ T细胞的比例在撤除免疫抑制剂前即升高，提示该细胞亚群可以作为免疫耐受的生物标志物。

综上所述，本研究发现了一群特殊的CD8+ T细胞亚 群与儿童肝移植术后免疫耐受的相关性，通过机制研究发现，该CD8+ T细胞亚群通过特异性识别和杀伤移植物反应性CD4+ T细胞诱导免疫耐受，提出了一种全新的免疫耐受发生机制，为后续开展免疫耐受临床诱导提供了新的方案。

上海交通大学医学院附属仁济医院夏强教授、刘源医师，上海市免疫治疗创新研究院鲁林荣教授，仁济医院占贞贞教授为该论文共同通讯作者，刘永波副研究员、王炳然、孙迪、周艾炜、蔡孜萌并列共同第一作者。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.jhep.2026.09.004

制版人：十一

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