中国创新药，穿越死亡谷

文丨市新高

2100多名患者，18个月，最后没能证明药物可以显著减缓认知衰退。2016年，礼来的阿尔茨海默病候选药索拉珠单抗倒在Ⅲ期临床。礼来随后放弃为这一用途申请上市，并预计因此确认约1.5亿美元税前费用。

钱投进去了，药做出来了，早期试验也看见了希望，离上市只差一步。但最后这一步，仍可能走不过去。这就是创新药研发出了名难过的关：

Ⅲ期临床，也被称作“死亡谷”。

今年10月，艾力斯和它的海外合作伙伴ArriVent，也没能走出“死亡谷”。

【跌停之后】

2021年，艾力斯把伏美替尼的海外开发权益授予ArriVent。五年后，两家公司推进的全球Ⅲ期试验FURVENT没能达到主要终点。股价立即给出判决。10月6日，ArriVent股价收跌46.98%；国庆假期后的首个交易日，艾力斯触及20%跌停。

市场反应不难理解。今年上半年，艾力斯33.20亿元营收中，31.38亿元来自伏美替尼，接近九成半。它既是业绩支柱，也承载着新适应症和海外市场的增长预期。Ⅲ期失利，首先打折的就是后一部分预期。

但股价跌了多少，和药物究竟证明了什么是两回事。

FURVENT招募了398名携带EGFR 20外显子插入突变的晚期肺癌患者。研究者想知道，这些患者刚开始治疗就用伏美替尼，能不能比接受现有化疗更久地控制病情。

240mg伏美替尼组，病情未恶化或死亡的中位时间是11.0个月，化疗组为9.5个月。数字多出1.5个月，试验却没有达到事先定好的统计标准。因为研究需要证明，这个差距有足够把握不是偶然产生的。

所以主要终点失利，这项试验就是没做成。即便其他指标出现积极迹象，也改不了主要目标未达成的事实。

这次没证明的，是伏美替尼能否成为这类患者的初始治疗。但它此前在国内获批的其他用途，有各自的临床证据，不会因为FURVENT的结果自动作废。

资本市场当然可以调低艾力斯的海外预期。对药企来说，一次Ⅲ期失利不只是股价下跌，多年的投入和寄望于此的市场机会，也可能一起落空。

代价这么大，这道关又如此难过，还要不要继续走进去？

【死亡谷到底有多深？】

一款药走到Ⅲ期，很多投资者已经开始估算它上市后能卖多少。

根据美国生物技术创新组织等机构统计2011年至2020年的药物研发项目，从Ⅰ期走到美国FDA批准，成功概率只有7.9%。即便进入Ⅲ期，创新药项目最终推进到上市申报的比例也只有57.8%；在肿瘤领域，这一比例为47.5%。如果单比通过率，Ⅱ期向Ⅲ期推进的比例还要低。

Ⅲ期之所以被叫作“死亡谷”，是因为走到这里，已经耗了大量的时间和金钱，要是最后失败，损失远比在早期止步大得多。分子筛选、早期试验已经走过，关键研究又要招募更多患者、跨中心比较、等待随访。前期看见的一点疗效信号，到了这里必须回答三个问题：到底对谁有效？比现有办法好多少？风险值不值得患者承担？

有时候，最难的就是第一个问题。阿斯利康的吉非替尼用了十二年，才把药该给谁用搞明白。

2003年，吉非替尼在美国获得加速批准。后来，一项大型研究没能证明试验中的整体肺癌患者活得更久，FDA在2005年限制新患者使用。研究者继续往下找，才发现把不同的肺癌患者放在一起，可能会把药物真正的获益掩盖掉。

按EGFR基因突变重新区分患者后，结果出现了鲜明反差：携带特定突变的人用吉非替尼，病情恶化得比化疗组更晚；没有这种突变的人，化疗反而表现更好。2015年，吉非替尼针对明确的突变人群重新获得美国FDA批准。它没有换一个分子，改变的是医生对疾病和患者的认识。可并不是每款药，都等得到这样的答案。

即便找到了药物的获益人群，换到另一治疗线次，此前的疗效证据也不能直接沿用。百时美施贵宝的纳武利尤单抗，已经用于部分接受过治疗的肺癌患者。2016年，它试着往一线治疗走，Ⅲ期研究却没达到主要目标。同样是肺癌，用药顺序变了，就得重新考试。伏美替尼从已获批的用途走向EGFR 20外显子插入突变的一线治疗，面对的也是这道题。

另一道难题是，药物改善了检测指标，患者能否真正受益。今年9月，诺华一项纳入8323名患者的Ⅲ期试验显示，药物降低了血液中的脂蛋白(a)，但没有在总体患者中证明预设的心血管事件随之减少。药物改变一个指标，只是起点；患者得到多少实际好处，才是更难交的答案。

赛诺菲一款治疗难治性神经疾病的药，Ⅲ期做到中途就被独立委员会建议叫停，因为继续做下去也很难证明足够的疗效。阿斯利康一款候选药没在整体患者中达标，部分患者的数据再好，也不能替整体结果交卷。辉瑞一款ADC药物拉进703名患者，最终没能证明延长总体患者的生存时间。它们不是同一种失败，却都发生在投入已经很深的时候。

疗效达标也不意味着所有问题结束。ADC Therapeutics的Zynlonta联合方案在Ⅲ期证明能延缓疾病进展，但治疗组严重不良事件比例更高。研究没有失败，医生仍得掂量收益和风险。这就是Ⅲ期的残酷：早期数据里被忽略的问题，患者一多、时间一长，就会变得无法回避。

这些巨头的失利不能替艾力斯开脱。FURVENT为什么没达标，还得等完整数据。但它们足以说明，公司再大、前期数据再漂亮，也没有谁能保证跨过Ⅲ期这道死亡谷。

【不能停在谷口】

死亡谷很难走，中国药企却不能停在谷口。靠早期数据，可以证明一款药值得继续研究；靠国内获批，可以先服务一部分患者。但要让更多患者用上药，让产品进入全球市场，就得把疗效和风险放到更大范围的比较中验证。

中国药企最缺的，恰恰不是发现一个有希望的分子，而是把它持续推到全球试验、监管批准和商业销售的能力。但这条路，必须要走。

2013年，四位百济神州科学家在墨尔本一家咖啡馆，和临床医生Constantine Tam讨论一款早期候选药。第二年8月25日，第一位患者在墨尔本用上了药。后来，这款药有了名字：泽布替尼。百济神州没有只拿它与旧疗法做间接比较，而是在全球Ⅲ期ALPINE研究中，让它与已有的BTK抑制剂伊布替尼正面交手，试验纳入652名患者。

2023年，泽布替尼获得美国FDA批准用于慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤。到2025年，它的全球销售额达到39亿美元。这笔收入当然引人注目，但真正难复制的，是一家中国药企能从最早的患者入组开始，组织跨国试验，拿出与成熟产品比较的数据，再把药卖到全球市场。

和黄医药的呋喹替尼，走的是另一条路。它2018年已经在中国获批，却没有把国内结果当作海外市场的通行证。国际Ⅲ期FRESCO-2研究随机纳入了691名经过多线治疗的晚期结直肠癌患者。呋喹替尼组中位生存时间7.4个月，对照组4.8个月。美国FDA审查这项研究和此前的中国研究后，在2023年批准了该药。国内做成一次，走出去还得重新拿数据说话。

这种过关能力不只属于两家公司。君实生物的特瑞普利单抗联合化疗，在鼻咽癌Ⅲ期研究（JUPITER-02）最终分析中把中位无进展生存期从8.2个月提高到21.4个月（HR=0.52），并显著改善总生存（HR=0.63）；该药于2023年10月获得美国FDA批准，成为首个获FDA批准用于鼻咽癌的免疫治疗药物。百济神州的替雷利珠单抗，经过11个国家、512名食管癌患者参与的Ⅲ期研究，2024年在美国获批。一个让主要在亚洲开展的研究获得美国认可，一个把临床研究铺到了多个国家。

更复杂的细胞治疗也有人走通。传奇生物与强生合作开发的西达基奥仑赛，在全球Ⅲ期研究中证明比标准治疗更能延缓疾病进展，2024年在美国获批用于更早的治疗阶段。从小分子药到抗体、再到CAR-T，中国企业已经在不同技术路线中，做过大规模对照试验，拿过海外批准。

市场只用了一个交易日，就给FURVENT的结果作出了反应。艾力斯和ArriVent却花了五年，才等到这份Ⅲ期成绩单。

但另一边，泽布替尼按销售额已是全球BTK抑制剂第一。呋喹替尼、特瑞普利单抗、西达基奥仑赛，也从关键试验走到了海外获批。它们身后，还有一批药正在闯关，康方生物的依沃西单抗已进入多项全球Ⅲ期；科伦博泰的芦康沙妥珠单抗，正在默沙东推进的多项全球Ⅲ期研究中；恒瑞医药研发的口服GLP-1药物HRS-7535，其海外合作方计划最早于2027年上半年启动全球Ⅲ期。

想做真正走向全球的新药，中国药企就绕不开Ⅲ期这道关。以前，一款中国药在海外获批，故事就能讲很多年，现在走到关口的公司和产品都多了。往后倒在Ⅲ期的项目会更多，但从Ⅲ期走向全球市场的药也会更多。中国创新药接下来要回答的问题，已经从能不能做成，变成了能做成多少。

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