科学家可能数十年来忽视了一个隐藏的阿尔茨海默病元凶

一种长期被忽视、曾被认为无害的肽，可能是阿尔茨海默病的隐藏推手，挑战数十年研究，并为治疗开辟新的可能。

数十年来，研究人员已投入数十亿美元开发靶向β-淀粉样蛋白的阿尔茨海默病疗法。β-淀粉样蛋白是一种会在脑内形成有害沉积物的肽。但加州大学圣克鲁兹分校的一位生物化学家认为，科学家可能忽视了另一种潜在致病因素：一种更小、密切相关的肽，长期以来被认为是无害的。

在发表于《ChemBioChem》的新评论文章中，加州大学圣克鲁兹分校教授 Jevgenij Raskatov 强调，有研究表明这种鲜为人知的肽——P3——能形成微小团块和被称为原纤维的线状结构。证据还表明，P3 可能与β-淀粉样蛋白（Aβ）相互作用，可能影响其在脑内的积累方式及其毒性程度。这些发现提出一种可能：P3 参与了与阿尔茨海默病相关的神经细胞损伤。

“P3肽很可能并非人们通常认为的那种无辜旁观者。仍需更多研究。但这可能会彻底颠覆阿尔茨海默病研究，”Raskatov 说。他的实验室研究淀粉样肽，希望找到防止其有害作用并开发更好阿尔茨海默病疗法的方法。“P3 是一种独特的聚集性肽，本身具有潜在神经毒性，并可能促进阿尔茨海默病。”

为什么阿尔茨海默病治疗收效有限

阿尔茨海默病是最常见的神经退行性疾病，影响全球约3500万人，每年造成的成本超过8000亿美元。预计到2050年，患病人数将翻倍。

尽管数十年来进行了大量深入研究，开发有效疗法仍极其困难。400多项临床试验研究了潜在阿尔茨海默病药物，其中大多数聚焦β-淀粉样蛋白。许多努力失败，另一些仅产生轻微益处。一些治疗还与严重并发症相关，包括脑出血和中风。

β-淀粉样蛋白来源于一种嵌入细胞膜的更大蛋白，称为淀粉样前体蛋白（APP）。两种酶，β-分泌酶和γ-分泌酶，依次切割该蛋白，释放不同长度的β-淀粉样蛋白肽。

研究人员尤其关注两种版本，Aβ40和Aβ42，分别含40和42个氨基酸。Aβ42最受关注，因为它特别容易粘在一起并形成毒性聚集体。因此，数十年来它一直是阿尔茨海默病药物开发的核心靶点。

现有药物，包括胆碱酯酶抑制剂和N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂，可暂时缓解某些症状，但不能阻止疾病进展。最近，仑卡奈单抗和多奈单抗等抗体疗法已获批，用于帮助清除脑内β-淀粉样蛋白。

然而，Raskatov 认为，迄今取得的益处仍然有限，凸显了研究阿尔茨海默病中其他生物过程的必要性。

“进展极其缓慢，阿尔茨海默病治疗的当前水平仍不尽如人意，”他说。“我们需要从根本上采用新方法来解决这个问题。”

可能也会损害脑细胞的被忽视肽

与β-淀粉样蛋白不同，P3 是在淀粉样前体蛋白通过不同分子切割顺序加工时形成的。在这一途径中，α-分泌酶先作用，随后γ-分泌酶作用。

Raskatov 提议将这种肽称为“Amyloid α”或 Aα，以更好地将其与β-淀粉样蛋白区分，并反映其形成聚集体的能力。

多年来，科学家大体上假设 P3 不能形成淀粉样沉积物，对细胞无毒，并且可溶于水。按照这种解释，这种肽只会溶解，而不会在脑内积累。

据 Raskatov 说，这些假设从未得到充分验证。尽管如此，它们帮助确立了 P3 不太可能在阿尔茨海默病中起作用的观点，使其基本未进入研究努力。

Raskatov 是肽化学专家，他和其实验室的研究人员决定检验这些长期存在的信念。

在过去五年中，该团队发表了三项重要研究，证明 P3 至少与β-淀粉样蛋白一样容易形成淀粉样沉积物。事实上，他们的实验显示，P3 产生这些聚集体的速度更快。

研究人员还发现证据表明，P3 本身可能对神经元有害，尽管其毒性似乎低于β-淀粉样蛋白。

据 Raskatov 说，英国一个独立研究组已证实并拓展了他团队的发现。其他实验室现在正开始研究 P3 与β-淀粉样蛋白如何相互作用，包括它们之间的关系是否影响这些肽的积累和毒性。

这些结果共同挑战了长期以来 P3 在生物学上无害且与阿尔茨海默病无关的假设。然而，还需要进一步研究来确定它是否以及如何导致患者患病。

挑战数十年的阿尔茨海默病研究

在过去几十年的大部分时间里，β-淀粉样蛋白主导了阿尔茨海默病的科学解释。加州大学洛杉矶分校神经学荣休教授、著名阿尔茨海默病研究者 David Teplow 说，这种肽长期以来被视为该病的核心病因。

但 Teplow 对 Raskatov 研究的独立评估使他得出结论：科学家正开始重新考虑这种狭窄的关注点。

“这种重新评估对基础科学和临床研究，以及阿尔茨海默病的病因和治疗，具有深远影响，”Teplow 说。他是《Journal of Molecular Neuroscience》和《American Journal of Neurodegenerative Disease》的创始编委，也是《Progress in Molecular Biology and Translational Science》的主编。

在检查其他科学家如何解读其团队发现时，Raskatov 还遇到了一个令人不安的问题。

他确认至少四篇发表在受尊敬的同行评审期刊上的论文，引用他实验室的研究作为 P3 无害且不能形成淀粉样沉积物的证据。然而，他团队的实验显示的恰恰相反。

“这和我们实际展示的恰恰相反，”Raskatov 说。“我们仍不清楚这种巨大的混乱是如何产生的。显然，我们还有更多工作要做。”

新出现的证据表明，理解阿尔茨海默病可能需要超越β-淀粉样蛋白。通过研究 P3 及其与其他淀粉样肽的相互作用，研究人员希望更完整地了解损害脑细胞的过程，并可能找到新的治疗方向。

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